给恒瑞、正大天晴们提个醒：再生元要把“Inhbe靶点”企业一网打尽

2022年，Alnylam的研究人员在Nature Communications发表文章《Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity”》后，天然减重靶点Inhbe瞬间变得炙手可热。

从2022年至今，已有包括礼来、安进、恒瑞、正大天晴等数十家国内外药企布局了Inhbe靶点。WVE-007在2025年12月被预测峰值销售额可达70亿美元。

然而，在减重领域并不显山露水的MNC再生元，却早已申请了Inhbe靶点专利，要对所有进入Inhbe靶点企业一网打尽。

01 认识Inhbe

Inhbe蛋白（抑制素亚基βE）是TGF-β超家族成员，主要在肝脏表达，通过调控肝脂轴影响脂肪代谢和能量平衡。

Inhbe基因位于人类染色体12q13.3，编码一种属于TGF-β超家族的分泌蛋白，其前体蛋白长约350个氨基酸，含有N端疏水信号肽和潜在的N-糖基化位点。蛋白经过232-236位氨基酸处的切割后，可生成成熟的114个氨基酸的βE亚基 。INHBE蛋白与小鼠和大鼠的activinβ-E同源性分别为97%和96%，与其他activin亚基（β-A、β-B、β-C）同源性在44%-64%之间。

2018年中外制药研究人员首次揭示InhibinβE（Inhbe）与全身能量代谢相关，通过对人类肝脏活检样本的基因芯片分析，发现 INHBE 的表达水平与人体的身体质量指数（BMI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈强正相关。

在糖尿病小鼠模型中敲低肝脏的 Inhbe基因，两周内即显著抑制了体重的增长，且这种体重的减轻完全来自于脂肪的减少，而没有造成肌肉量的流失。这为后续“去脂保肌”的研发方向埋下了伏笔。

2022年，Alnylam团队通过对UK Biobank超过36万人的全外显子组测序（WES）进行基因负荷分析，揭示了INHBE预测功能丧失型突变（pLoF）携带者体内 Activin E 分泌蛋白水平下降了约90%，其直接表型为校正后的腰臀比显著降低（内脏脂肪减少）。

该文首次提出，除INHBE外，其潜在的下游受体ACVR1C（即ALK7）的基因变异也与类似的脂肪分布改善相关，直接确立了INHBE-ALK7轴作为肥胖治疗靶点的临床转化价值。

当外周脂肪组织过度分解，导致血液中游离脂肪酸（FFA）升高并流入肝脏时，肝脏会受到刺激并上调INHBE的表达与分泌，进而提升血液中Activin E的水平。分泌到血液中的Activin E作为一种循环因子，特异性地结合到脂肪细胞表面的 ALK7（二型激活素受体样激酶 7） 上，通过激活下游的 Smad2/3 信号通路，进而抑制脂肪分解（Lipolysis），增加脂肪堆积，限制脂肪酸继续向肝脏回流。

因而，Inhbe抑制剂可通过阻断Inhbe-Activin E-ALK7-Smad2/3信号通路实现保脂增肌。

02 Inhbe减脂增肌机制

Inhbe保脂增肌核心机制一：Inhbe主要在肝脏表达，靶向“内脏脂肪”，避免肌肉替代分解。

传统减重的弊端： 当使用 GLP-1 等药物导致食欲受到中枢神经系统（CNS）的强烈抑制时，人体处于急剧的“热量空缺”状态。此时身体会无差别地分解脂肪和肌肉来提供能量。

INHBE 抑制的优势：抑制INHBE 直接解除了对白色脂肪“褐变（Browning）”的抑制。白色脂肪转变为米色脂肪后，其细胞内的解偶联蛋白-1（UCP-1）被激活，使脂肪细胞直接变成一个“热量消耗器”，源源不断地主动把内脏脂肪转化为热量散发出去。

保肌结果：由于外周脂肪组织（尤其是最危险的内脏脂肪）在高效、主动地燃烧供能，身体不需要通过降解骨骼肌蛋白去进行糖异生供能，从而在源头上保护了肌肉。

核心机制二：阻断 ALK7-Smad 通路，解除对肌纤维的负调控

在分子水平上，INHBE编码的Activin E属于TGF-β超家族，这一家族在肌肉调节中大名鼎鼎（如大名鼎鼎的肌生成抑制蛋白（myostatin）也是该家族成员）。

病理状态：在肥胖或胰岛素抵抗患者体内，肝脏高表达的INHBE分泌出大量的Activin E。Activin E会结合到细胞表面的ALK7（激活素受体样激酶 7）受体上，激活下游的 Smad2/3信号通路。这一通路的持续激活会抑制骨骼肌细胞的蛋白质合成，导致肌肉萎缩或质量下降。

阻断状态：当使用siRNA或ASO敲低INHBE后，下游的Smad2/3信号减弱。这不仅能让脂肪细胞开始燃脂，还能解除对骨骼肌细胞重塑的负向压制，维持肌纤维的正常生理功能。

核心机制三：逆转“异位脂肪沉积”，消除肌肉内脂毒性（Lipotoxicity）

肥胖患者的肌肉萎缩，很多时候是因为脂肪“长错了地方”。

脂毒性对肌肉的伤害：当内脏脂肪堆积饱满后，游离脂肪酸会错误地沉积在骨骼肌中（称为异位脂肪沉积，如同“雪花牛肉”）。这会导致肌肉组织发生慢性炎症、胰岛素抵抗，并引发线粒体功能障碍，使肌肉力量变差。

清空“油包肌”：敲低INHBE能显著减少内脏和肌间脂肪的蓄积。当骨骼肌周围及内部的“油水”被清空、脂毒性被消除后，肌肉细胞的胰岛素敏感性大幅提升，养分（如氨基酸、葡萄糖）能够重新高效进入肌细胞，极大地促进了肌肉的维持与修复。

03 经历挫折的Inhbe

2025年12月，Wave life science公布了Inhbe靶点siRNA抑制剂WVE-007的1期临床中期数据，内脏减重9.2%显著优于GLP-1抑制剂司美格鲁肽和激活素II型受体 （ActRIIA/B）单抗Bimagrrumab，总减脂4.0%与司美格鲁肽相近优于Bimagrrumab，保肌方面优于司美格鲁肽逊于Bimagrrumab，总体减重0.9%逊于司美格鲁肽优于Bimagrrumab。让Wave life science股价一天内上涨147.26%，当日收盘市值达到35.58亿美元。Inhbe靶点的理想照进现实。

然而，就在4个月后，Wave life science进一步公开了6个月的随访数据，尽管240mg组依旧表现不俗，但400mg剂量组则大跌眼镜：3个月内脏脂肪减重5%，总体重减少0.7%，瘦体重减少0.2%。效果还不如240mg剂量组。这让Wave life science股价一天之内下跌49.59%，在4个月的时间该公司的股价如过山车一般，冲天而起又骤然降落。

燃烧脂肪的WVE-007在内脏脂肪减重方面表现不俗，但高剂量组的表现实在不支持其作为减重的单一用药，当然，成为现有GLP-1药物的补充或停药后的维持疗法、仅需减内脏脂肪的疗法依旧具备优势，市场依旧广阔，也依旧是理想的减重靶点之一，但要成为如司美格鲁肽、替尔泊肽那样的全球药王就有点梦幻了。

04 再生元的布局

再生元在2020年12月申请了保护Inhbe靶点的专利WO2022132666，在美国申请了专利US2024252528(申请中)、US2022184114(终止申请)、US11957704(授权日2024-03-27)US11759476（授权日2023-08-30），在中国申请了专利CN116583291（实质审查中），优先权日20201214，公开日20220616。

再生元是全球第一个申请inhbe靶点专利，已授权保护治疗2型糖尿病和肥胖的专利申请，包含药物形式如INHBE的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA) 、向导RNA(gRNA)、cDNA、Cas蛋白等。

US11957704保护了inhbe靶点抑制剂治疗肥胖适应症的用途，US11759476保护了inhbe靶点抑制剂治疗2型糖尿病适应症的用途，US2024252528保护了inhbe靶点抑制剂治疗代谢紊乱适应症的用途，US2022184114保护了inhbe靶点抑制剂治疗代谢紊乱、2型糖尿病、肥胖、甘油三酯水平升高、皮下脂肪萎缩、肝脏炎症、脂肪肝疾病、高胆固醇血症、肝酶升高、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病、心肌病、高血压、心力衰竭等适应症的用途。

CN116583291保护了inhbe靶点抑制剂治疗代谢病、2型糖尿病、肥胖症等疾病的用途及inhbe靶点抑制剂的siRNA、shRNA、gRNA、Cas蛋白等分子形式。

Alnylam在2021年9月也申请了保护inhbe靶点的专利WO2023044094，在美国申请的专利US2025051779正在申请授权中，在中国申请的专利CN118159654正在实质审查中，但因晚于再生元，未来授权可能性不高。

05 结语

Inhbe作为主要在肝脏表达的天然理想减重靶点之一，开发其抑制剂具有广阔的市场空间，加之肝靶向理想载体Galnac及L96等专利已经过期或即将过期为开发Inhbe抑制剂打开了方便之门.

数十家国内外企业包括MNC的礼来、安进等、国内巨头恒瑞、正大天晴等竞相入局，但都绕不开再生元的专利——这一将困住数十家企业的网。

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议

本文来自微信公众号“医曜”，作者：颜松，36氪经授权发布。