Eine Warnung für Hengrui und Chia Tai Tianqing: Regeneron plant, alle Unternehmen, die auf den Inhbe-Target abzielen, zu übernehmen

Im Jahr 2022, nachdem die Forscher von Alnylam den Artikel „Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity“ in Nature Communications veröffentlicht hatten, wurde der natürliche Zielpunkt für die Gewichtsreduktion, Inhbe, plötzlich äußerst beliebt.

Seit 2022 haben bereits mehrere Dutzend pharmazeutische Unternehmen in- und ausländisch, darunter Eli Lilly, Amgen, Hengrui, Chia Tai Tianqing und andere, sich auf den Inhbe-Zielpunkt konzentriert. Es wird vorhergesagt, dass der Spitzenumsatz von WVE-007 im Dezember 2025 7 Milliarden US-Dollar erreichen kann.

Allerdings hat das in der Gewichtsreduktionsbranche eher unbemerkt bleibende MNC Regeneron bereits ein Patent für den Inhbe-Zielpunkt angemeldet und will alle Unternehmen, die sich mit dem Inhbe-Zielpunkt befassen, in seinen Bann ziehen.

01 Einführung in Inhbe

Das Inhbe-Protein (Inhibin-Subunit βE) ist ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie und wird hauptsächlich in der Leber exprimiert. Es beeinflusst den Fettstoffwechsel und das Energiegleichgewicht durch die Regulierung der Leber-Fett-Achse.

Das Inhbe-Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 12q13.3 und kodiert für ein sezerniertes Protein, das zur TGF-β-Superfamilie gehört. Das Vorläuferprotein besteht aus etwa 350 Aminosäuren und enthält ein hydrophobes Signalsequenzpeptid am N-Terminus und potenzielle N-Glykosylierungsstellen. Nach der Spaltung an den Aminosäuren 232 - 236 kann ein reifes βE-Subunit mit 114 Aminosäuren gebildet werden. Das INHBE-Protein hat eine Homologie von 97% und 96% mit dem Aktivin β-E von Maus und Ratte respectively und eine Homologie zwischen 44% - 64% mit anderen Aktivin-Subunits (β-A, β-B, β-C).

Im Jahr 2018 haben Forscher von Chugai Pharma erstmals gezeigt, dass Inhibin βE (Inhbe) mit dem gesamten Energieumsatz im Körper zusammenhängt. Durch die Genchip-Analyse von menschlichen Leberbiopsieproben wurde festgestellt, dass die Expressionshöhe von INHBE stark positiv mit dem Körpermasseindex (BMI) und dem Insulinresistenzindex (HOMA-IR) korreliert.

Bei der Herunterregulierung des Inhbe-Gens in der Leber eines diabetischen Mausmodells wurde das Gewichtszuwachs innerhalb von zwei Wochen signifikant gehemmt. Diese Gewichtsabnahme resultierte vollständig aus der Verringerung des Fettgehalts, ohne dass es zu einem Verlust an Muskelmasse kam. Dies legte den Grundstein für die nachfolgende Forschung und Entwicklung in Richtung „Fettabnahme bei Muskelbeibehaltung“.

Im Jahr 2022 hat das Alnylam-Team durch die Genlastanalyse der gesamten Exomsequenzierung (WES) von über 360.000 Personen aus der UK Biobank gezeigt, dass bei Trägern von prädiktiven Funktionsverlustmutationen (pLoF) des INHBEs der Spiegel des sezernierten Aktivin E-Proteins um etwa 90% gesunken ist. Der direkte Phänotyp war eine signifikante Verringerung des korrigierten Hüft-Waist-Verhältnisses (Verringerung des Viszeralfettes).

In diesem Artikel wurde erstmals festgestellt, dass neben INHBE auch die genetischen Varianten des potenziellen downstream Rezeptors ACVR1C (d.h. ALK7) mit einer ähnlichen Verbesserung der Fettverteilung zusammenhängen. Dies hat direkt den klinischen Transformationswert der INHBE-ALK7-Achse als Zielpunkt für die Behandlung von Fettleibigkeit festgelegt.

Wenn das periphere Fettgewebe übermäßig abgebaut wird, was zu einem Anstieg der freien Fettsäuren (FFA) im Blut und einem Flux in die Leber führt, wird die Leber stimuliert und erhöht die Expression und Sekretion von INHBE, was wiederum den Spiegel von Aktivin E im Blut erhöht. Das in das Blut sezernierte Aktivin E bindet als zirkulierender Faktor spezifisch an den ALK7 (Typ-II-Aktivinrezeptor-ähnliche Kinase 7) auf der Oberfläche der Fettzellen und aktiviert die downstream Smad2/3-Signalwege. Dadurch wird die Fettzersetzung (Lipolyse) gehemmt, die Fettansammlung erhöht und die Rückströmung von Fettsäuren in die Leber eingeschränkt.

Daher können Inhbe-Inhibitoren die Fettansammlung erhöhen und die Muskelmasse bewahren, indem sie den Inhbe-Activin E-ALK7-Smad2/3-Signalweg blockieren.

02 Mechanismus von Inhbe bei der Fettabnahme und Muskelzunahme

Erster Kernmechanismus von Inhbe bei der Fettansammlung und Muskelzunahme: Inhbe wird hauptsächlich in der Leber exprimiert und zielt auf das „Viszeralfett“, um die Ersatzzersetzung von Muskeln zu vermeiden.

Nachteile der herkömmlichen Gewichtsreduktion: Wenn Medikamente wie GLP-1 die Appetitregulation im zentralen Nervensystem (ZNS) stark hemmen, befindet sich der Körper in einem drastischen „Kalorienmangel“-Zustand. In diesem Fall baut der Körper ununterschieden Fett und Muskeln ab, um Energie bereitzustellen.

Vorteile der INHBE-Hemmung: Die Hemmung von INHBE hebt direkt die Hemmung der „Braunfettumwandlung (Browning)“ des weißen Fettgewebes auf. Nachdem das weiße Fettgewebe in Beigefett umgewandelt wurde, wird das Entkopplungsprotein-1 (UCP-1) in den Zellen aktiviert, wodurch die Fettzellen direkt zu einem „Kalorienverbraucher“ werden und kontinuierlich das Viszeralfett in Wärme umwandeln und abgeben.

Ergebnis der Muskelbewahrung: Da das periphere Fettgewebe (insbesondere das gefährlichste Viszeralfett) effizient und aktiv Energie liefert, muss der Körper nicht durch den Abbau von Skelettmuskelproteinen zur Glukoneogenese Energie gewinnen, wodurch die Muskeln von Grund auf geschützt werden.

Zweiter Kernmechanismus: Blockade des ALK7-Smad-Signalwegs und Aufhebung der negativen Regulation der Muskelfasern

Auf molekularer Ebene gehört das von INHBE kodierte Aktivin E zur TGF-β-Superfamilie. Diese Familie ist in der Muskelregulation sehr berühmt (z.B. ist das berühmte Myostatin auch ein Mitglied dieser Familie).

Pathologischer Zustand: Bei Patienten mit Fettleibigkeit oder Insulinresistenz exprimiert die Leber hoch INHBE und sezerniert eine große Menge an Aktivin E. Aktivin E bindet an den ALK7 (Aktivinrezeptor-ähnliche Kinase 7) auf der Zelloberfläche und aktiviert den downstream Smad2/3-Signalweg. Die kontinuierliche Aktivierung dieses Signalwegs hemmt die Proteinsynthese in den Skelettmuskelzellen, was zu Muskelatrophie oder einer Abnahme der Muskelmasse führt.

Blockierter Zustand: Wenn INHBE mit siRNA oder ASO herunterreguliert wird, wird der downstream Smad2/3-Signalweg geschwächt. Dies ermöglicht nicht nur den Fettabbau in den Fettzellen, sondern hebt auch die negative Regulation der Remodellierung der Skelettmuskelzellen auf und erhält die normale physiologische Funktion der Muskelfasern.

Dritter Kernmechanismus: Umkehrung der „Ektopischen Fettablagerung“ und Beseitigung der Lipotoxizität in den Muskeln

Die Muskelatrophie bei Patienten mit Fettleibigkeit ist oft darauf zurückzuführen, dass das Fett an der falschen Stelle „gewachsen“ ist.

Schaden der Lipotoxizität für die Muskeln: Wenn das Viszeralfett gesättigt ist, werden die freien Fettsäuren fehlerhaft in den Skelettmuskeln abgelagert (sogenannte ektopische Fettablagerung, wie bei „Schneeweihnachtsrindfleisch“). Dies führt zu einer chronischen Entzündung des Muskelgewebes, Insulinresistenz und einer Störung der mitochondrialen Funktion, wodurch die Muskelkraft abnimmt.

Entfernung des „Fett-Muskel-Pakets“: Die Herunterregulierung von INHBE kann die Ansammlung von Viszeral- und Intermuskel-Fett signifikant verringern. Nachdem das „Fett“ um und in den Skelettmuskeln entfernt und die Lipotoxizität beseitigt wurde, steigt die Insulinsensitivität der Muskelzellen stark an, und Nährstoffe (z.B. Aminosäuren, Glukose) können wieder effizient in die Muskelzellen eindringen, was die Erhaltung und Reparatur der Muskeln stark fördert.

03 Inhbe - Erfahrungen mit Rückschlägen

Im Dezember 2025 hat Wave Life Science die Daten aus der mittleren Phase der Phase-I-Klinischen Studie des Inhbe-Zielpunkt-siRNA-Inhibitors WVE-007 veröffentlicht. Die Reduktion des Viszeralfettes um 9,2% war signifikant besser als die des GLP-1-Inhibitors Semaglutid und des Aktivin-Typ-II-Rezeptor (ActRIIA/B)-Monoklonalantikörpers Bimagrrumab. Die Gesamtfettabnahme von 4,0% war mit Semaglutid vergleichbar und besser als Bimagrrumab. In Bezug auf die Muskelbewahrung war es besser als Semaglutid, aber schlechter als Bimagrrumab. Die Gesamtgewichtsabnahme von 0,9% war schlechter als Semaglutid, aber besser als Bimagrrumab. Dadurch stieg der Aktienkurs von Wave Life Science binnen eines Tages um 147,26%, und der Marktwert am Schluss des Tages betrug 3,558 Milliarden US-Dollar. Der Inhbe-Zielpunkt hat sich in die Realität verwirklicht.

Allerdings hat Wave Life Science vier Monate später die sechsmonatigen Follow-up-Daten weiter veröffentlicht. Obwohl die 240-mg-Gruppe weiterhin gute Ergebnisse zeigte, war die 400-mg-Dosisgruppe enttäuschend: Nach drei Monaten war die Reduktion des Viszeralfettes 5%, die Gesamtgewichtsabnahme 0,7% und die Abnahme der mageren Masse 0,2%. Die Ergebnisse waren sogar schlechter als in der 240-mg-Dosisgruppe. Dies führte zu einem Absturz des Aktienkurses von Wave Life Science um 49,59% binnen eines Tages. Im Laufe von vier Monaten war der Aktienkurs der Firma wie eine Achterbahn, die in die Höhe schoss und dann plötzlich fiel.

WVE-007, das Fett verbrennt, hat sich bei der Reduktion des Viszeralfettes gut bewährt. Die Leistung der Hochdosisgruppe unterstützt jedoch nicht seine Verwendung als Einzelsubstanz zur Gewichtsreduktion. Natürlich hat es immer noch Vorteile als Ergänzung zu bestehenden GLP-1-Medikamenten oder als Erhaltungsbehandlung nach dem Absetzen der Medikation oder als Therapie zur Reduktion des Viszeralfettes. Der Markt ist immer noch groß, und es ist immer noch einer der idealen Zielpunkte für die Gewichtsreduktion. Aber es wäre etwas zu fantasievoll, dass es ein globaler Blockbuster wie Semaglutid oder Tirzepatide werden kann.

04 Regenerons Strategie

Regeneron hat im Dezember 2020 das Patent WO2022132666 zum Schutz des Inhbe-Zielpunkts angemeldet. In den USA hat es die Patente US2024252528 (in Antragstellung), US2022184114 (Antrag zurückgezogen), US11957704 (Erteilung am 27. März 2024) und US11759476 (Erteilung am 30. August 2023) angemeldet. In China hat es das Patent CN116583291 angemeldet (in wesentlicher Prüfung). Das Prioritätsdatum ist der 14. Dezember 2020, und das Veröffentlichungsdatum ist der 16. Juni 2022.

Regeneron ist das erste globale Unternehmen, das ein Patent für den Inhbe-Zielpunkt angemeldet hat. Die erteilten Patente schützen die Anwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit und umfassen Arzneiformen wie Antisense-Nukleinsäuremoleküle von INHBE, kleine interferierende RNA (siRNA) oder kurze Haarnadel-RNA (shRNA), Guide-RNA (gRNA), cDNA, Cas-Protein usw.

Das Patent US11957704 schützt die Anwendung von Inhbe-Zielpunkt-Inhibitoren bei der Behandlung von Fettleibigkeit. Das Patent US11759476 schützt die Anwendung von Inhbe-Zielpunkt-Inhibitoren bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes. Das Patent US2024252528 schützt die Anwendung von Inhbe-Zielpunkt-Inhibitoren bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen. Das Patent US2022184114 schützt die Anwendung von Inhbe-Zielpunkt-Inhibitoren bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen, Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit, erhöhtem Triglyzeridspiegel, subkutaner Fettatrophie, Leberentzündung, Fettlebererkrankung, Hypercholesterinämie, erhöhten Leberenzymen, nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Kardiomyopathie, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und anderen Indikationen.

Das Patent CN116583291 schützt die Anwendung von Inhbe-Zielpunkt-Inhibitoren bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und anderen Krankheiten sowie die molekularen Formen von Inhbe-Zielpunkt-Inhibitoren wie siRNA, shRNA, gRNA, Cas-Protein usw.

Alnylam hat auch im September 2021 das Patent WO2023044094 zum Schutz des Inhbe-Zielpunkts angemeldet. Das in den USA angemeldete Patent US2025051779 ist noch in Antragstellung, und das in China angemeldete Patent CN11