Der diesjährige Nobelpreis wurde für die Optogenetik vergeben. Wie weit ist die Menschheit noch von der „Gehirnkontrolle“ entfernt?

Glaubst du an das Licht?

In diesem Jahr hat der Nobelpreis daran geglaubt. Am 5. Oktober erhielten die drei Wissenschaftler Karl Deisseroth, Peter Hegemann und Georg Nagel den Nobelpreis für ihre Entdeckungen zu lichtgesteuerten Ionenkanälen und der Optogenetik.

Optogenetik klingt doch wie eine kybernetische Kultivierungstechnik, oder! Tatsächlich wird damit bestimmten Neuronen ein lichtempfindlicher Schalter eingebaut, um ihre Aktivitäten mithilfe von Licht zu steuern.

Wenn man einen bestimmten Bereich im Gehirn einer Maus beleuchtet, kann sie plötzlich anfangen zu laufen; durch Verändern der Lichtintensität lässt sich das Verhalten einiger männlicher Mäuse zwischen Reiten und Angriffen umschalten. Die Maus glaubt, sie stehe vor einer schwierigen Entscheidung zwischen Liebe und Krieg – aber derjenige, der wirklich entscheidet, ist der Regler in der Hand des Experimentators.

Warum kann ein Lichtstrahl das Verhalten von Mäusen steuern? Ist das Prinzip dahinter dasselbe wie beim Spielen mit einer Katze per Laser? Herzlich willkommen in „Das Leben einer Maus unter Gehirnkontrolle“.

01. Die Wissenschaftler haben die „Fernbedienung für das Mäuseleben“ gefunden

Im Jahr 2011 richtete eine Gruppe von Wissenschaftlern ihr Augenmerk auf eine Gruppe von Neuronen im ventrolateralen Teil des ventromedialen Hypothalamuskerns von Mäusen. Dieser Name ist sehr lang, man braucht ihn nicht auswendig zu lernen – man muss nur wissen, dass diese Neuronen mit Angriffsverhalten zusammenhängen.

Wenn blaues Licht in diesen Bereich fällt, fangen männliche Mäuse plötzlich an, andere männliche Mäuse im Käfig anzugreifen. Wenn die Forscher das Ziel durch weibliche Mäuse ersetzen, greifen sie diese trotzdem an; wenn sie es durch einen aufblasbaren Handschuh ersetzen, stürzen sie sich ebenfalls darauf, kratzen und beißen.

Sobald die Beleuchtung ausgeschaltet wird, hört das Angriffsverhalten der Maus sofort auf.

Das heißt, wenn das blaue Licht in der Hand der Forscher aufleuchtet, entspricht das direkt dem Drücken der „Angriffstaste“ der Maus: Die Maus schaltet in einen gnadenlosen Kampfmodus, egal ob es sich um männliche Mäuse, weibliche Mäuse oder aufblasbare Handschuhe handelt – sie schlägt sofort zu.

In nachfolgenden Studien identifizierten die Forscher eine weitere Gruppe von Neuronen in diesem Gehirnbereich, die Östrogenrezeptor 1 exprimieren. Sie funktionieren wie ein Schalter mit Gängen: Bei Stimulation mit blauem Licht geringer Intensität schnüffeln die männlichen Mäuse, nähern sich Artgenossen und besteigen sie sogar; wenn die Lichtstimulation verstärkt wird, können die Männchen von der Paarungsbereitschaft in Wut geraten und anfangen, ihre Artgenossen anzugreifen. Liebe und Hass liegen nur einen Lichtstrahl auseinander.

Neben Kämpfen und Paarungsverhalten haben die Wissenschaftler auch den „Hungerschalter“ und den „Schlafschalter“ von Mäusen gefunden.

In einer 2011 in *Nature Neuroscience* veröffentlichten Studie leuchtete blaues Licht, das etwa 800 AgRP-Neuronen im Hypothalamus von Mäusen steuerte, auf – und die eigentlich nicht hungrigen Mäuse stürzten sich innerhalb weniger Minuten auf das Futter und aßen so viel wie Artgenossen, die 24 Stunden lang gehungert hatten; sobald das Licht ausging, stoppte die Futteraufnahme schnell.

Und beim Schlafen? Im Gehirn gibt es eine Gruppe von Neuronen, die Orexin sezernieren und für die Wachheit zuständig sind. Wenn die Mäuse tief schlafen, aktivieren die Forscher diese Neuronen mit Licht – egal ob sie sich im Tiefschlaf oder im REM-Schlaf befinden, wachen sie schneller auf. Umgekehrt werden die Mäuse leichter in den Tiefschlaf eintreten, wenn diese Neuronen zur Ruhe gebracht werden.

Am meisten an Science-Fiction-Filmen erinnern die Gedächtnisexperimente.

Im Jahr 2013 platzierten die Forscher die Mäuse zuerst in einen sicheren Raum, ließen sie frei erkunden und markierten gleichzeitig eine Gruppe von Hippocampus-Neuronen, die zu diesem Zeitpunkt aktiv waren. Diese Zellen kann man als die „Gedächtnisspur“ verstehen, die die Maus für diesen Raum hinterlassen hat.

Am nächsten Tag wurden die Mäuse in einen anderen Raum gebracht, wo sie einen leichten Elektroschock erhielten. Während des Elektroschocks aktivierten die Forscher die am ersten Tag markierten Zellen erneut mit blauem Licht.

Als die Maus wieder in den ersten Raum zurückkehrte, wo nie ein Elektroschock stattgefunden hatte, erstarrte sie an Ort und Stelle und zeigte deutliche Angstreaktionen.

Das liegt daran, dass das Gedächtnis, das den ersten Raum repräsentiert, durch das blaue Licht während des Elektroschocks wieder aktiviert wurde. Das Gehirn der Maus verknüpft die beiden gleichzeitig auftretenden Ereignisse fälschlicherweise miteinander und glaubt, dass die Gefahr im ersten Raum stattgefunden hat.

Klingt das nicht ein bisschen wie ein Science-Fiction-Film? „Wenn dieser Lichtstrahl in die Hände von Bösen gerät, wird das …“

Es wird völlig nutzlos sein. Das blaue Licht in den Händen der Wissenschaftler hat keine Magie. Dass es die Neuronen gehorchen lässt, hängt mit einer Grünalge zusammen, die nicht einmal ein Gehirn hat.

02. Eine Grünalge,

warum ist sie einen Nobelpreis wert?

Nachdem man diese Experimente gesehen hat, kommt man leicht zu einem Missverständnis: Das blaue Licht selbst kann das Gehirn steuern. Tatsächlich passiert nichts Besonderes, wenn man gewöhnliche Neuronen lange Zeit mit blauem Licht beleuchtet (außer dass die Hand müde wird).

Bevor das Experiment beginnt, müssen die Wissenschaftler die Zielneuronen modifizieren, sodass sie ein Protein bilden, das auf Licht reagieren kann. Das entspricht dem Einbau eines Schalters in die Neuronen, der durch Licht gesteuert werden kann.

Wie macht man das? Als die Wissenschaftler nach geeigneten lichtempfindlichen Proteinen suchten, richteten sie ihr Augenmerk auf eine Grünalge, die dem Licht hinterher schwimmt.

Die hier genannte Grünalge heißt *Chlamydomonas reinhardtii*, ein winziges Lebewesen mit nur einer Zelle, das sich mit zwei Geißeln im Wasser bewegt. Es hat keine Augen, kann aber wahrnehmen, woher das Licht kommt, und dann mit den Geißeln dorthin schwimmen – es hat quasi eine eingebaute „Lichtempfangsvorrichtung“.

Hegemann, Nagel und andere fanden später den Schlüssel dazu: Auf der Zellmembran von *Chlamydomonas reinhardtii* befindet sich ein Protein, das sich öffnet, wenn es auf blaues Licht trifft. Es ähnelt einer berührungslosen Tür an der Zellmembran, die normalerweise geschlossen ist und sich bei Beleuchtung mit blauem Licht öffnet, sodass geladene Ionen hindurchtreten können. Sobald die Ionen eintreten, ändert sich der elektrische Zustand im Inneren der Zelle – das entspricht dem Empfang eines Signals „Strom ist da“.

Das klassischste dieser Proteine ist Channelrhodopsin-2, abgekürzt ChR2. Die Wissenschaftler erkannten schnell: Da es die elektrische Aktivität von Grünalgenzellen mithilfe von Licht verändern kann, kann man diese „Tür“ nicht abbauen und in Neuronen einbauen, die ebenfalls mit elektrischen Signalen arbeiten?

Verstehen Sie das nicht falsch: Im Kopf der Versuchsmäuse befindet sich keine Grünalgenmasse.

Die Wissenschaftler nutzen nur das DNA-Stück im Körper der Grünalge, das für ChR2 kodiert – also die Bedienungsanleitung zur Herstellung dieses Proteins. Die Forscher bauen es in ein modifiziertes Virus ein und injizieren es in den Zielgehirnbereich; nachdem die Neuronen dieses DNA-Stück gelesen haben, stellen sie selbst ChR2 her und platzieren es auf ihrer Zellmembran.

Um den Bereich weiter einzugrenzen, können die Forscher dieses Gen so gestalten, dass es nur in Neuronen mit bestimmten genetischen Marken funktioniert. Auf diese Weise wird bei Beleuchtung des Gehirnbereichs mit demselben blauen Licht die Neuronen mit ChR2 aktiviert, während die benachbarten Zellen ohne eingebauten Schalter praktisch nicht beeinflusst werden.

Später fanden die Wissenschaftler eine weitere Gruppe von lichtempfindlichen Proteinen mit gegenteiliger Wirkung, die dafür sorgen, dass eigentlich aktive Neuronen vorübergehend zur Ruhe kommen. Seitdem haben Neuronen sowohl eine „Starttaste“ als auch eine „Pausetaste“.

Nachdem der lichtempfindliche Schalter eingebaut ist, wie bringt man das Licht dann an die entsprechende Stelle? Das Gehirn liegt unter dem Schädel, das Licht kann nicht direkt in die Tiefe gelangen – normalerweise implantieren die Forscher eine dünne Glasfaser in die Maus, die bis zum Zielgehirnbereich reicht.

Deshalb hängt bei den Versuchsmäusen oft ein Kabel am Kopf. Der in den Papieren leichtfertig geschriebene Satz „schalte das blaue Licht ein“ umfasst tatsächlich eine ganze Reihe von Operationen: Injektion des Virus, Warten auf die Herstellung des lichtempfindlichen Proteins durch die Neuronen und Implantation der Glasfaser.

Hegemann, Nagel und andere fanden den „lichtgesteuerten Schalter“ in der Grünalge. Das Team von Deisseroth brachte das ChR2-Gen in Säugetierneuronen in der Kulturschale und ließ diesen lichtgesteuerten Schalter später im Gehirn lebender Mäuse funktionieren.

Damit verfügten die Wissenschaftler über eine Methode, um bestimmte neuronale Schaltkreise wiederholt und schnell zu manipulieren.

Wie wichtig das ist, erkennt man im Vergleich zu früheren Methoden.

Früher, wenn man Neuronen beeinflussen wollte, war die elektrische Stimulation schnell genug, aber es war schwierig, verschiedene Arten von Neuronen in der Nähe zu unterscheiden – eine Stimulation betraf oft ein ganzes Gebiet. Medikamente können auf bestimmte Rezeptoren abzielen, aber sie verbreiten sich, und ihr Wirkungseintritt sowie ihr Abklingen sind nicht so schnell. Die Optogenetik schließt genau diese Lücken: Sie kann sowohl die gewünschte Gruppe von Neuronen auswählen als auch fast sofort ein- und ausschalten.

Die drei diesjährigen Nobelpreisträger entsprechen genau den zwei wichtigsten Schritten dieser technischen Kette: Hegemann und Nagel fanden den lichtgesteuerten Ionenkanal, und Deisseroth machte daraus ein Werkzeug zur Steuerung von Neuronen.

Ein Protein, das ursprünglich Grünalgen dabei half, das Sonnenlicht zu finden, ist damit zu einem der am häufigsten genutzten Werkzeuge in neurowissenschaftlichen Labors geworden.

Und nach mehr als zwanzig Jahren Entwicklung ist dieser Weg schließlich vom Kopf der Maus bis in das menschliche Auge vorgedrungen.

03. Nach den Mäusen,

wofür kann dieser Lichtstrahl noch verwendet werden?

Wenn man sieht, wie Mäuse unter Lichtbeleuchtung kämpfen, sich paaren und Angst haben, schweifen die Gedanken der Leser leicht in zwei Richtungen.

Ein Teil der Menschen fürchtet sich zuerst: Wenn das Gehirn von Mäusen durch Licht gesteuert werden kann, kann das dann auch mit dem menschlichen Gehirn passieren? Der andere Teil plant schon den Fortschritt in der Medizin: Wenn man Mäuse dazu bringen kann, zu kämpfen, zu essen und zu schlafen, sind Parkinson, Depressionen und Schlaflosigkeit dann bald heilbar?

Letzteres hat bereits in Tierversuchen erste Hoffnungen gezeigt. Im Jahr