Das Super-Mysterium des Star-ADC

Die Geschichte von Trodelvy bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) hätte mit dem Scheitern der EVOKE-03-Studie enden sollen, stattdessen hat sie ein weiteres Rätsel aufgeworfen.

Auf der kürzlich abgeschlossenen WCLC-Konferenz zeigten die klinischen Daten der Phase-III-Studie EVOKE-03 zur Behandlung von Erstlinien-NSCLC mit Trodelvy in Kombination mit Pembrolizumab: Bei Patienten mit PD-L1-TPS ≥ 50 % verlängerte die Kombination von Trodelvy und Pembrolizumab das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) zwar von 7,7 Monaten auf 11,8 Monate, das Hazard Ratio (HR) von 0,81 erreichte aber keine statistische Signifikanz. Beim Gesamtüberleben (OS) lag der Wert der Kombinationsbehandlung sogar mit 21,5 Monaten unter dem von 22,8 Monaten der Monotherapie mit Pembrolizumab.

Aus diesem Grund empfahl das externe Datenüberwachungsgremium nach Prüfung der endgültigen PFS-Analyse und der zwischenzeitlichen OS-Analyse, dass das vordefinierte Erfolgskriterium „nicht erreichbar“ sei. MSD und Gilead haben am 8. Juni die Einstellung der Studie angekündigt.

Das Scheitern steht endgültig fest. Als die Daten weiter aufgeschlüsselt wurden, tauchte jedoch eine neue Erkenntnis auf.

In der Studie EVOKE-03 betrug das OS-HR bei asiatischen Patienten 0,73, bei chinesischen Patienten sogar 0,65, was darauf hindeutet, dass chinesische Patienten stärker von Trodelvy profitieren.

Ob dieser Unterschied auf die Unterschiede der Patientenpopulation oder auf das klinische Umfeld und das Studiendesign zurückzuführen ist, ist bisher nicht eindeutig geklärt. Dennoch wird eine Frage erneut in den Vordergrund gerückt:

Wie viele der Ergebnisse, die in klinischen Studien in China erzielt werden, halten tatsächlich der Validierung in globalen Patientenpopulationen stand?

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Positive Signale inmitten des Scheiterns

Für den Indikationsbereich NSCLC lässt sich praktisch ein vollständiges Scheitern von Trodelvy feststellen.

Zuvor war Trodelvy bereits bei der Behandlung von Zweitlinien-NSCLC gescheitert. Die Ergebnisse der Studie EVOKE-01 zeigten, dass bei vorbehandelten NSCLC-Patienten das Gesamtüberleben unter der Monotherapie mit Trodelvy im Vergleich zu Docetaxel keine statistische Signifikanz erreichte, und auch bei PFS und objektiver Ansprechrate (ORR) ergab sich kein Vorteil.

Die Studie EVOKE-03 zur Erstlinienbehandlung in Kombination mit Pembrolizumab war ursprünglich die Chance für Trodelvy, im Bereich Lungenkrebs zu bestehen, scheiterte aber ebenfalls.

Die auf der WCLC-Konferenz veröffentlichten Daten zeigen: Nach der Behandlung mit Trodelvy in Kombination mit Pembrolizumab verlängerte sich das mPFS zwar von 7,7 Monaten auf 11,8 Monate, erreichte aber keine statistische Signifikanz. Ein noch deutlicheres Zeichen für das Scheitern liegt beim OS: Das mediane Gesamtüberleben der Behandlungskombination aus ADC und PD-1-Inhibitor betrug 21,5 Monate und lag damit unter dem Wert von 22,8 Monaten der Monotherapie mit Pembrolizumab.

Sicherheitsprobleme verstärkten das Bild des Scheiterns zusätzlich. Die Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) Grad ≥ 3 betrug in der Trodelvy-Pembrolizumab-Gruppe 55,7 %, in der Pembrolizumab-Monotherapie-Gruppe 16,5 %; der Anteil der Patienten, der aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen die Behandlung abbrach, lag bei 30,9 % bzw. 20,1 %.

Nach dem Scheitern in der Zweitlinienbehandlung und dem Ausbleiben eines Überlebensvorteils bei der Erstlinien-Kombinationstherapie mit Immuntherapie kann man sagen, dass Trodelvy den Indikationsbereich NSCLC praktisch verlassen hat.

Inmitten des umfassenden Scheiterns wurden weitere positive Signale schrittweise aufgedeckt und hervorgehoben. Auf der WCLC-Konferenz wurden die Daten von EVOKE-03 weiter detailliert aufgeschlüsselt, die Ergebnisse verdeutlichen die Unterschiede des Nutzens in verschiedenen Bevölkerungsgruppen.

Konkret umfasste die asiatische Subgruppe der Patienten insgesamt 230 Personen, davon 107 chinesische Patienten. Die OS-Daten für diese Gruppe sind noch nicht veröffentlicht, aber angesichts des globalen OS-HR von 1,07, der bei asiatischen Patienten auf 0,73 und bei chinesischen Patienten weiter auf 0,65 sinkt, lässt sich bereits ableiten, dass asiatische Patienten stärker von Trodelvy profitieren.

Beim PFS zeigt sich ein ähnliches Bild: Das HR der nordamerikanischen Bevölkerung beträgt 1,2, das der asiatischen Bevölkerung 0,68. Man kann sagen, dass der gesamte PFS-Vorteil der Studie EVOKE-03 von der asiatischen Bevölkerungsgruppe getragen wird.

Dasselbe Medikament zeigt bei asiatischen (chinesischen) Patienten einen Nutzen, der in starkem Kontrast zu den gescheiterten globalen Daten steht, und löst weitere Überlegungen aus.

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„Vorteile der asiatischen Bevölkerungsgruppe“

Ob die asiatische Bevölkerungsgruppe empfindlicher auf TROP2-ADC reagiert oder ob Unterschiede in der nachfolgenden Behandlungsmethode zu den Unterschieden des Nutzens von Trodelvy in verschiedenen Bevölkerungsgruppen führen, muss noch durch die Veröffentlichung weiterer statistischer Daten geklärt werden.

Aktuelle statistische Studien auf Bevölkerungsebene liefern jedoch bereits Hinweise.

Bei asiatischen NSCLC-Patienten und europäischen/amerikanischen Patienten bestehen gewisse Unterschiede im Krankheitsspektrum: Der Anteil von Adenokarzinomen, weiblichen Patienten und Patienten, die nie geraucht haben, ist höher, und Veränderungen von Treibergenen wie EGFR treten häufiger auf.

Der Einfluss des Nichtrauchens auf die Wirksamkeit – beispielsweise verminderte Resorption, verlangsamter Metabolismus, eingeschränkte Verteilung des Medikaments – ist bereits nachgewiesen. Außerdem wurde in klinischen Studien bestätigt, dass EGFR-Mutationen die Endozytose von TROP2-ADC in Tumorzellen verstärken.

Obwohl in der Studie EVOKE-03 Patienten mit positiven Befunden für EGFR, ALK und ROS1 ausgeschlossen wurden, bestehen weiterhin Unterschiede in den biologischen Grundeigenschaften der Tumoren von Patienten aus verschiedenen Regionen. Bei TROP2-ADC können Faktoren wie die TROP2-Expression, die Endozytose in Tumorzellen und die Tumormikroumgebung das endgültige Ansprechen auf das Medikament beeinflussen.

Tatsächlich weist nicht nur im Lungenkrebsbereich, sondern auch bei der bereits zugelassenen Indikation Brustkrebs von Trodelvy ein Unterschied im Nutzen für verschiedene Bevölkerungsgruppen auf. Die globale Zulassung basierte auf der Studie ASCENT mit einer ORR von 33,3 %, einem PFS von 5,5 Monaten und einem OS von 13 Monaten. Die asiatische Brückenstudie EVER-132-001 ergab eine ORR von 38,8 %, ein mPFS von 5,55 Monaten und ein OS von 14,7 Monaten – alle Werte liegen über den globalen Daten.

Dieses Phänomen trat auch in klinischen Studien zu HER2-ADC auf. DESTINY-Lung05 ist eine einarmige Phase-II-Brückenstudie, die für chinesische NSCLC-Patienten mit HER2-Mutationen durchgeführt wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass T-DXd in der nachfolgenden Behandlung eine ORR von 56,9 % und ein mPFS von 9,9 Monaten erreicht. Die entsprechende globale Phase-II-Studie DESTINY-Lung01 ergab eine ORR von 55 % und ein mPFS von 8,2 Monaten – auch hier liegen die Werte in China über den globalen Daten.

Sogar der Vorteil der Studiendaten der asiatischen Bevölkerungsgruppe beschränkt sich nicht nur auf ADC: Auch bei Immuntherapeutika treten ähnliche Phänomene bei asiatischen Patienten auf.

Ein kürzlich in *Ther Adv Med Oncol* veröffentlichter Artikel analysiert die Unterschiede im Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren in verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Insgesamt spricht die asiatische Bevölkerungsgruppe besser auf Immuntherapie an, hat ein längeres Gesamtüberleben oder progressionsfreies Überleben, und in einigen Studien beträgt die 6-Monats-Überlebensrate sogar das Doppelte der von europäischen und amerikanischen Patienten.

In der Studie EVOKE-03 lassen sich ähnliche Anzeichen feststellen: Das mOS der globalen Pembrolizumab-Monotherapiegruppe beträgt 22,8 Monate, während es bei chinesischen Patienten 27,9 Monate erreicht.

Neben den Unterschieden im Ansprechen der Patienten auf das Medikament können auch Unterschiede in den Behandlungsschemata verschiedener Regionen zu Unterschieden im Nutzen führen. Insbesondere die OS-Daten werden zudem von nachfolgenden Behandlungen beeinflusst: Unterschiede in der Auswahl von nachfolgenden Therapeutika und der klinischen Praxis in verschiedenen Regionen können das Gesamtüberleben weiter auseinanderziehen.

Das bedeutet, dass die positiven asiatischen Signale in der Studie EVOKE-03 auf vielfältige Gründe zurückzuführen sind. Wenn man den Blick über EVOKE-03 hinaus richtet, stellt man fest: Mit zunehmender Anzahl globaler klinischer Daten scheint das Phänomen, dass die klinischen Ergebnisse in Asien besser ausfallen, zu einer allgemeinen Erscheinung zu werden.

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Wie können chinesische Daten ihre Glaubwürdigkeit beweisen?

Als weiteres TROP2-ADC hat Sac-TMT von Kelun-Biotech bei Erstlinien-NSCLC-Patienten einen überlegenen Überlebensvorteil gezeigt. In der Studie OptiTROP-Lung05 senkte Sac-TMT in Kombination mit Pembrolizumab das Progressions- oder Sterberisiko um 65 %, das PFS-HR betrug 0,35, und die ORR stieg von 42,0 % auf 70,2 %.

Nach dem Scheitern von EVOKE-03 gibt es einen Konkurrenten weniger für Sac-TMT. Angesichts der Unterschiede der klinischen Daten von Trodelvy zwischen globalen und asiatischen Populationen steht die klinische Leistung von Sac-TMT jedoch unvermeidlich im Zweifel. Schließlich stammen die derzeit veröffentlichten Schlüsseldaten von OptiTROP-Lung05 von chinesischen Patienten.

Tatsächlich bestehen seit langem Kontroversen um klinische Daten aus China. In der Vergangenheit gab es bei einigen einheimischen Medikamenten tatsächlich Fälle, in denen die klinischen Daten in China hervorragend ausfielen, die globalen Daten aber nicht überzeugten.

Ein typisches Beispiel ist das Claudin 18.2-ADC EO-3021: In der in China durchgeführten Phase-I-Studie zeigte es eine ausgezeichnete Leistung: Bei 17 auswertbaren Magenkarzinom-Patienten betrug die ORR 47,1 % und die Krankheitskontrollrate (DCR) 64,7 %. Die Ergebnisse der in den USA durchgeführten Phase-I-Studie blieben jedoch hinter den Markterwartungen zurück: Bei 36 auswertbaren Magenkarzinom-Patienten lag die ORR nur bei 22,2 %, die DCR bei 72,2 %. Aus diesem Grund stellte der Kooperationspartner Elevation Oncology die Entwicklung des Medikaments ein.

In der Vergangenheit waren einheimische Pharmaunternehmen bei solchen Zweifeln relativ passiv. Chinesische Medikamente wie Sintilimab und Surufatinib stießen bei der Einreichung bei der FDA auf regulatorische Hindernisse, da ihre wichtigsten klinischen Daten hauptsächlich aus China stammten.

Heute hat China jedoch ein immer ausgereifteres System für die klinische Entwicklung von innovativen Arzneimitteln aufgebaut – von der Arzneimittelqualität über das Design klinischer Studien bis hin zum Regulierungssystem und den Good Clinical Practice-Richtlinien. Immer mehr multinationale Pharmaunternehmen lizenzieren innovative Assets von chinesischen Biotech-Unternehmen, was die Qualität der chinesischen innovativen Arzneimittel und ihrer klinischen Daten zusätzlich bestätigt.

Nach der Übernahme von Sac-TMT führte MSD 17 globale Phase-III-klinische Studien durch. Darunter veröffentlichte die Studie TroFuse-005 bereits erste positive Ergebnisse: Bei Patienten mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie und Immuntherapie erhalten hatten, wurden beide primären Endpunkte PFS und OS erreicht.

Obwohl diese globalen Daten die Zweifel im Bereich NSCLC nicht direkt beantworten können, zeigen sie zumindest, dass Sac-TMT seine Wirksamkeit bereits in einer größeren Bevölkerungsgruppe nachgewiesen hat.

Auf die Kontroversen um klinische Daten aus China haben einige multinationale Unternehmen bereits positive Antworten gegeben.

Özlem Türeci, Mitbegründerin von BioNTech, erklärte einst: „Die Nicht-Reproduzierbarkeit von Daten ist kein spezifisches Problem Chinas. Daten aus China sind genauso zuverlässig wie Daten aus anderen Regionen und können breit angewendet werden.“

Hesham Abdullah, Leiter der Krebsforschung bei GSK, äußerte sich kürzlich zur gemeinsamen Entwicklung des B7-H4-ADC mit Hansoh Pharma, dass die Daten der eigenen Forschungsprojekte von GSK mit den Ergebnissen der chinesischen klinischen Studien übereinstimmen. Pfizer führte vor der Zusammenarbeit mit Wu AppTec sogar Vor-Ort-Prüfungen durch, überprüfte die chinesischen klinischen Daten wiederholt und bestätigte ihre Glaubwürdigkeit, bevor die Kooperation zustande kam.

Die Durchführung der globalen klinischen Entwicklung in Zusammenarbeit mit multinationalen Unternehmen ist zu einem Weg geworden, dass innovative Arzneimittel ihre Glaubwürdigkeit beweisen. Ein aktiverer Ansatz besteht darin, direkt klinische Studien im Ausland durchzuführen.

Beispielsweise erhielt Zanubrutinib von BeiGene die vollständige Zulassung der FDA durch die Gestaltung einer internationalen multizentrischen klinischen Studie (MRCT); Hengrui Medicine hat inzwischen Forschungszentren in mehreren Ländern und Regionen aufgebaut und führt derzeit 7 internationale multizentrische Phase-III-Studien durch.

Hinter der Förderung dieser globalen klinischen Studien sind MRCT, Brückenstudien und gegenseitige Anerkennung von klinischen Daten zu wichtigen Strategien für die Zulassung von innovativen Arzneimitteln im Ausland geworden.

Die Grundlage all dessen ist jedoch das Produkt selbst. Nur wirklich wertvolle innovative Arzneimittel können den Prüfstand globaler klinischer Studien bestehen.

Die chinesischen innovativen Arzneimittel sind heute in eine neue Entwicklungsstufe eingetreten. Geschwindigkeit ist nach wie vor unsere Kernkompetenz. Je näher wir jedoch an die globale Bühne rücken, desto notwendiger ist es, ein klinisches System aufzubauen, das mit Patienten auf der ganzen Welt kommunizieren kann, und überzeugende klinische Beweise vorzulegen.

Das ist auch die Frage, die alle innovativen Arzneimittel, die