Die Lehren aus den zwei aufeinanderfolgenden Phase-III-Misserfolgen von Novartis

Im September 2026 erlitt die globale innovative Pharmaindustrie zwei schwere Rückschläge hintereinander – und ausgerechnet das stärkste Unternehmen der Branche wurde davon getroffen.

Zuerst scheiterte Pelacarsen, das von Novartis massiv finanzierte gegen Lp(a) gerichtete Medikament, in der globalen Phase-III-Studie Lp(a)HORIZON: Es konnte das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten nicht signifikant senken. Kurz darauf verfehlte auch del-desiran (AOC 1001), das weltweit erste Antikörper-Oligonukleotid-Konjugat (AOC), in der Phase-III-Studie HARBOR seinen primären Endpunkt.

Nur wenige Tage lang zwei Misserfolge in Phase-III-Studien. Beide Male stand Novartis im Mittelpunkt, beide Male handelte es sich um First-in-Class-Medikamente (FIC, weltweit neuartige Wirkstoffe), die mit echtem Geld erworben wurden: del-desiran gehörte zu den drei AOC-Vermögenswerten, die Novartis im Februar 2026 nach der Übernahme von Avidity für rund 12 Milliarden US-Dollar in sein Portfolio aufnahm; Pelacarsen hingegen erwarb Novartis mit insgesamt über 400 Millionen US-Dollar an Rechten von Ionis.

Das Scheitern von zwei FIC-Wirkstoffen hintereinander würde in jeder Epoche die gesamte Branche erschüttern. Die Bedeutung dieses Vorfalls geht weit über die Gewinn- und Verlustrechnung der Pipeline von Novartis hinaus – Lp(a) und AOC, zwei neue vielversprechende Bereiche, deren zukünftige Entwicklung und Schicksal von diesen beiden klinischen Daten abhängen. Wenn ein großes Schiff auf dem Ozean heftig schwankt, werden die Wellen, die es erzeugt, für die kleinen Boote dahinter zu einer tödlichen Katastrophe.

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Eine Senkung um 80 % – und was dann?

Bevor die Ergebnisse von Lp(a)HORIZON veröffentlicht wurden, galt Lp(a) fast als die perfekte Geschichte im kardiovaskulären Bereich.

Epidemiologische Studien haben wiederholt bestätigt, dass ein hoher Lp(a)-Spiegel unabhängig mit dem Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall zusammenhängt; Humangenetische Studien haben dies ebenfalls untermauert: Genvarianten, die Lp(a) senken, gehen mit einem Rückgang des kardiovaskulären Risikos einher. Die Kausalkette schien lückenlos – es fehlte nur noch das letzte Puzzleteil: Kann die Senkung von Lp(a) durch Medikamente zu einer Verringerung klinischer Ereignisse führen?

Pelacarsen sollte dieses Puzzleteil liefern. Als Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Wirkstoff zielt es genau auf Apolipoprotein(a), einen Bestandteil von Lp(a), ab. In Phase-II-Studien senkte es den Lp(a)-Spiegel um 72 % bis 80 % und erreichte fast einen Zustand der „tiefen Hemmung“. Mit 8.323 Probanden, Teilnehmern aus 42 Ländern und einer prognostizierten Spitzenumsatzrate von 3 bis 6 Milliarden US-Dollar trug Lp(a)HORIZON die kollektiven Erwartungen des gesamten Bereichs.

Aber das Puzzleteil passte nicht. Lp(a) wurde zwar gesenkt, der kardiovaskuläre Nutzen stellte sich aber nicht ein.

Die Senkung des Lipidspiegels bedeutet keinen Nutzen. Diese fünf Worte zerstören nicht nur ein einzelnes klinisches Experiment, sondern die logische Grundlage des gesamten Bereichs: Es handelt sich nicht nur um eine Zerstörung auf technischer Ebene, sondern um ein gewaltiges Erschüttern des Kausalitätsverständnisses. Eine grausame Frage steht im Raum: Ist die Senkung von Lp(a) überhaupt eine wirksame Behandlungsstrategie? Wenn selbst eine Senkung um fast 80 % keinen Nutzen bringt – bedeutet das, dass „die Senkung noch nicht ausreicht“ oder dass „eine Senkung überhaupt nichts bringt“?

„Noch stärker senken“ ist ein Weg. Die in der Entwicklung befindlichen Pipelines von Amgen und Lilly nutzen siRNA-Technologie, um Lp(a) um über 90 % zu senken – wenn 80 % nicht reichen, was ist dann mit 95 %? Ist eine höhere Senkungsrate die Eintrittskarte zum klinischen Nutzen oder ein endloses Zahlenspiel?

„Früher eingreifen“ ist ein anderer Weg. Wenn die krankmachende Wirkung von Lp(a) schon früh im Leben festgelegt ist und ein Eingriff im Erwachsenenalter zu spät kommt, muss man vor der Ansammlung von Lp(a) über den pathologischen Schwellenwert hinaus mit der Verabreichung beginnen, um das Risiko voranschreitender Krankheit abzuwenden. Dahinter stehen langwierige Nachbeobachtungen, enorme Kosten für die Bevölkerungsuntersuchung und unvorhersehbare regulatorische Risiken.

Beide Wege sind extrem kostspielig und setzen auf eine biologische Hypothese, die gerade durch einen Phase-III-Misserfolg erschüttert wurde. Who knows? Niemand kennt die richtige Antwort. Das Einzige, was sicher ist: Kapital zahlt nicht für „Ungewissheit“.

Kurzfristig werden die Investitionen von Pharmaunternehmen und Kapital in den Lp(a)-Bereich deutlich zurückgehen oder sogar zum Erliegen kommen. Bis der wissenschaftliche Nebel sich lichtet, wird kein rationales Unternehmen weiterhin Milliarden von Dollar ausgeben, um eine Frage zu verfolgen, „die möglicherweise keine Antwort hat“. Der harte Winter für die Forschung und Entwicklung von Lp(a)-Wirkstoffen ist vorzeitig gekommen.

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Ein teurer Belastungstest

Wenn das Scheitern von Lp(a) der Zusammenbruch der Kausallogik ist, dann wirkt die Niederlage von AOC eher wie ein „unvollkommenes Signal“.

del-desiran (AOC 1001) ist das weltweit erste Antikörper-Oligonukleotid-Konjugat, das bis in Phase III vorangetrieben wurde. Es trägt eine zusätzliche symbolische Bedeutung: die klinische Machbarkeit dieses neuartigen Wirkstofftyps AOC zu bestätigen. Sein Prinzip besteht darin, mit Antikörpern, die auf den Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1) abzielen, siRNA genau in Muskelgewebe zu transportieren, um den Typ-1-myotonen Dystrophie (DM1) zu behandeln.

Die Ergebnisse der HARBOR-Studie sind komplex: Der primäre Endpunkt – die videogestützte Handöffnungszeit (vHOT) – zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung, was ein klares Misserfolgssignal ist; aber in den sekundären Endpunkten und explorativen Analysen gab es Anzeichen klinischer Aktivität. Die Sicherheit stimmte mit früheren Daten überein, es traten keine neuen Risiken auf.

Übersetzt bedeutet das: Der Targeting- und Liefermechanismus könnte wirksam sein, der Wirkstoff hat das Zielgewebe erreicht, biologische Aktivität entfaltet und keine inakzeptable Toxizität verursacht. Das Problem liegt möglicherweise darin, dass „das Ausmaß des klinischen Nutzens nicht ausreicht“ oder dass „der gewählte primäre Bewertungsendpunkt nicht empfindlich genug ist, um die tatsächliche Verbesserung der Patienten zu erfassen“.

Im Vergleich zu der grundlegenden Krise, mit der Lp(a) konfrontiert ist, liegen die Probleme von AOC auf der Ebene der „technischen Optimierung“. Es widerlegt nicht das gesamte AOC-Plattformkonzept, sondern wirkt eher wie ein teurer Belastungstest, der Unvollkommenheiten der ersten Generation von AOC-Molekülen bei der Auswahl der Zielstrukturen, der Wirkstoffstärke und dem Design der klinischen Endpunkte aufdeckt.

Aber der Kapitalmarkt macht keine so feinen Unterscheidungen. Für Unternehmen im AOC-Bereich, die sich in der Finanzierungsphase befinden – insbesondere für Biotech-Unternehmen – ist das Phase-III-Ergebnis von del-desiran ein harter Schlag: Das Vertrauen der Investoren schwankt, die Bewertungslogik muss neu gestaltet werden, und die Hürden für nachfolgende Finanzierungen steigen rasant. AOC-Biotech-Unternehmen, die früher allein mit dem Label „Branchenführer“ Prämien erzielen konnten, müssen sich jetzt der harten Frage stellen: „del-desiran hat es nicht geschafft – warum solltest du es schaffen?“

Der Funke ist noch nicht erloschen. In der Pipeline von Novartis erhielt del-zota zur Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie bereits die Prioritätsbewilligung der FDA, und für del-brax zur Behandlung von fazioskapulohumeraler Muskeldystrophie ist ebenfalls ein Treffen mit der FDA geplant. Diese Nachfolgeprojekte müssen unter dem Schatten des Scheiterns von del-desiran strengere klinische Designs und klarere differenzierte Vorteile vorweisen, um zu beweisen, dass der Wert von AOC kein kurzlebiges Phänomen ist.

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Eine Branche, die nur für Ergebnisse zahlt

Die zwei Misserfolge weisen auf das kalte Gesetz der Branche für innovative Pharmazeutika hin: Diese Branche zahlt nur für Ergebnisse.

Forschungsinvestitionen, Misserfolgsraten und die Eleganz wissenschaftlicher Hypothesen sind alles nur interne Perspektiven der Branche. Patienten, Regierungen und Kostenträger sehen nur eines: Wie viel gesundheitlichen Nutzen erhält man für das ausgegebene Geld?

Die Phase-III-Studie von Pelacarsen kostete Milliarden von Dollar, 8.323 Patienten schenkten dem Projekt ihre kostbare Zeit und ihr Vertrauen. Wenn es am Ende keine kardiovaskulären Ereignisse senken kann, ist es für die Kostenträger kein Medikament, das es wert ist, bezahlt zu werden – egal wie elegant die biologische Hypothese dahinter ist, wie solide die genetischen Beweise sind und wie respektabel die Anstrengungen des Forschungsteams sind. Das Gleiche gilt für del-desiran: Gute Sicherheit und Anzeichen von Aktivität sind wertvolle Signale im wissenschaftlichen Sinne, aber auf der Waage der Entscheidung „zahlen oder nicht zahlen“ haben sie nicht genügend Gewicht.

Das Ergebnis ist die einzige Währung. Unternehmen tragen alle Risiken – finanzielle, wissenschaftliche, zeitliche und personelle – und die Gesellschaft sieht nur das Ergebnis. Bei Erfolg gibt es reiche Belohnungen; bei Misserfolg ist alles auf Null. Niemand zahlt eine Prämie für „knapp am Erfolg vorbeigeschafft“.

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Der Ozean gehört nur den großen Schiffen

Das „Zwei-Zehn-Gesetz“ für innovative Pharmazeutika wurde längst umgeschrieben: Heute übersteigen die durchschnittlichen Forschungskosten eines neuen Medikaments 2,6 Milliarden US-Dollar, die durchschnittliche Zeit von der Entdeckung der Zielstruktur bis zur Markteinführung beträgt mehr als 12 Jahre, und die Misserfolgsrate von FIC-Wirkstoffen in der klinischen Phase liegt über 85 %. In Bereichen wie der Alzheimer-Krankheit liegt die Misserfolgsrate sogar bei fast 100 %. Je bedeutender der Bereich ist, desto stärker steigen die erforderlichen Investitionen und Risiken für FIC-Wirkstoffe an.

Daraus ergibt sich die Frage: Welches Unternehmen kann auf dem Ozean der FIC-Entwicklung in bedeutenden Bereichen dauerhaft segeln?

Die aktuelle Antwort lautet: Internationale Pharmariesen wie Novartis.

Wenn man das versteht, versteht man auch, dass das „Follow“ und „Me-too“ der chinesischen Pharmaunternehmen nie abwertend gemeint sind, sondern eine hochgradig rationale Überlebensstrategie darstellen. Für eine Industrie in der Aufholphase ist die Auswahl bereits bestätigter Zielstrukturen und ausgereifter technischer Wege, um die Misserfolgsrate von 85 % auf unter 20 % zu senken, der einzig realistische Weg, um Unternehmen am Leben zu halten und die Industrie wachsen zu lassen. Kleine Boote wagen sich nicht in die Tiefsee, da schon ein einziger Sturm sie zum Kentern bringen kann.

Novartis kann das Scheitern von Pelacarsen verkraften: Milliarden von Dollar sind verloren, der Aktienkurs ist um über 10 % gefallen – aber am nächsten Tag geht die Sonne wieder auf, die Forschungspipeline läuft weiter, und die Investoren vertrauen weiterhin dem langfristigen Wert von Novartis. Denn das Unternehmen verfügt über eine ausreichend diversifizierte Pipeline, stabile jährliche Einnahmen von über 50 Milliarden US-Dollar und eine hundertjährige Vertrauensmarke. Große Schiffe werden von riesigen Wellen geschüttelt, nehmen Wasser auf – aber sie sinken nicht.

Was aber wäre, wenn es sich um ein Biotech-Unternehmen handeln würde, das nur dieses eine Kernprojekt hat? Ein einziger Phase-III-Misserfolg würde bedeuten, dass der Marktwert um 80 % einbricht, dass Personal abgebaut, das Unternehmen verkleinert, verkauft oder sogar in Konkurs geht. Das ist auch der Grund, warum nach der Veröffentlichung der zwei schlechten Nachrichten von Novartis der Kapitalmarkt nicht nur Novartis selbst betrachtet, sondern sofort die Aktienkurse von Biotech-Unternehmen im AOC-Bereich wie Avidity Biosciences und Dyne Therapeutics beobachtet – diese Unternehmen haben nicht die Größe von Novartis und können solche schlechten Nachrichten nicht verkraften.

Die „Sinkfestigkeit“ großer Schiffe ergibt sich aus vier Punkten: Diversifizierte Pipelines, also keine Eier in einem Korb; ausreichende Bargeldreserven, um das gleichzeitige Scheitern mehrerer Projekte zu überstehen, ohne in Liquiditätsprobleme zu geraten; die Fähigkeit zu kontinuierlichen Investitionen, statt nach einem einzigen Misserfolg einen gesamten Bereich aufzugeben; sowie eine langfristig ausgerichtete Kapitalstruktur – geduldiges Kapital begleitet große Schiffe durch Zyklen und flieht nicht panisch wegen der Schwankungen eines einzelnen Quartalsberichts.

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Die Mission der großen Schiffe

Das „Schaukeln“ von Novartis durch zwei aufeinanderfolgende Misserfolge in Phase-III-Studien ist für die gesamte Branche ein wachrüttelndes Mittel.

Es erinnert alle daran: Das Wesen innovativer Pharmazeutika besteht darin, in Gewässern ohne Seekarte nach Wegen zu suchen. Riffe sind nicht auf der Seekarte markiert, Stürme kommen unvermittelt. Die vielversprechendsten Zielstrukturen könnten sich als schöne Lüge erweisen; die elegantesten technischen Plattformen könnten an der Wahl eines einzelnen klinischen Endpunkts scheitern.

Es erinnert auch die chinesische Industrie für innovative Pharmazeutika: Wir befinden uns in einer entscheidenden Phase des Übergangs von der „Verfolgung“ zur „eigenen Innovation“. Immer mehr einheimische Unternehmen wagen sich in unbekannte Tiefseegebiete vor. Dieser Mut ist respektabel – aber für die Navigation in der Tiefsee braucht es nicht nur Mut, sondern auch Größe, Reserven, diversifizierte Mechanismen zur Risikostreuung und Geduld der gesamten Gesellschaft