Das Lied von Eis und Feuer des schnellen CAR-T

In der Welt der Zelltherapie ist „Geschwindigkeit“ schon immer eine seltene Fähigkeit.

Bei herkömmlichen CAR-T-Therapien dauert der gesamte Prozess von der Entnahme der T-Zellen aus dem Patienten über die Aktivierung, Transduktion und Expansion außerhalb des Körpers bis zur Rückinfusion oft mehrere Wochen. Der lange Herstellungszeitraum treibt die Kosten in die Höhe und schränkt die breite klinische Anwendung von CAR-T-Therapien ein. Daher wird die „schnelle Herstellung“ mit großen Erwartungen betraut, die industriellen Entwicklungsgrenzen von CAR-T zu durchbrechen.

Durch die erhebliche Verkürzung der Kultivierungszeit außerhalb des Körpers und die Erhaltung des „jungen“ Stammzellzustands der T-Zellen versucht sie einerseits, Kosten stark zu senken und die Effizienz zu steigern, andererseits wird eine stärkere therapeutische Wirkung erwartet.

Doch mit dem sukzessiven Einstellen der entsprechenden Projekte bei Novartis und BMS richtet sich die Aufmerksamkeit zunehmend auf die schnelle Herstellungstechnologie.

Bei dem rap-cel von Novartis sind 3 Todesfälle im Zusammenhang mit IEC-HS aufgetreten, und BMS hat auch die Rekrutierung von Teilnehmern für seine zola-cel-Studie aufgrund von sicherheitsrelevanten Ereignissen im Zusammenhang mit Entzündungen freiwillig ausgesetzt. Ob es derzeit noch keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu den Todesfällen gibt, haben Analysten darauf hingewiesen, dass die CAR-T-Therapien, die mit schnellen Herstellungsverfahren hergestellt werden, potenzielle Sicherheitsrisiken bergen könnten.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen befinden sich nicht in einer lebensbedrohlichen Situation im Endstadium von Krebserkrankungen, sodass die Anforderungen an die Arzneimittelsicherheit strenger sind. Aus diesem Grund wird diese in den vergangenen Jahren beliebte technische Richtung nun neu bewertet:

Ist die schnelle Herstellung tatsächlich dazu gedacht, Probleme zu lösen, oder führt sie neue unkontrollierbare Faktoren ein?

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Ausgehend von zwei klinischen Unterbrechungen

Autoimmunerkrankungen gehören zu den vielversprechendsten Wachstumsmärkten für CAR-T nach hämatologischen Malignomen.

Die onkologische CAR-T-Therapie wird durch die Mikroumgebung solider Tumore und die Produktionskapazität eingeschränkt. Bei Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis und multipler Sklerose ist nicht nur die Patientengruppe groß, sondern der Kernpathologie liegt meist eine B-Zell-Beteiligung zugrunde. Eine einmalige „Immunrücksetzung“ anstelle einer lebenslangen Medikamenteneinnahme ist ein hochkarätiges Konzept und zugleich ein großes Geschäftsfeld. Diese fast kurative klinische Perspektive zieht unzählige Pharmaunternehmen und Kapitalanleger an.

In den vergangenen zwei Jahren gab es in diesem Bereich ständig positive Signale. Mehrere CD19-CAR-T-Therapien zeigten eine tiefe und dauerhafte B-Zell-Depletion bei Autoimmunerkrankungen. Die am weitesten fortgeschrittene CD19-CAR-T-Therapie von Kyverna hat im Mai bereits die Zulassungsanmeldung bei der FDA eingereicht, mit dem Indikationsgebiet der autoimmunen neurologischen Erkrankung Stiff-Person-Syndrom, die kommerzielle Umsetzung scheint in greifbarer Nähe zu sein.

Doch ein unerwarteter plötzlicher Rückschlag hat diesem schnell wachsenden Markt einen Dämpfer versetzt.

Am 31. August kündigte Novartis an, alle 8 klinischen Studien von rap-cel im Bereich von Autoimmun- und neurologischen Erkrankungen auszusetzen, einschließlich systemischem Lupus erythematodes, Lupusnephritis, systemischer Sklerose, ANCA-assoziierter Vaskulitis, entzündlicher Myopathie und verschiedener neuroimmuner Erkrankungen. Auslöser dieser Unterbrechung waren 3 schwere Komplikationen, die in den Studien dokumentiert wurden – die Patienten starben an dem schweren syndrom der hämophagozytischen Lymphohistiozytose im Zusammenhang mit immun-effektorzellen (IEC-HS).

Dies ist eine systemische schwere Entzündungsreaktion bei der CAR-T-Therapie, die durch übermäßige Immunaktivierung ausgelöst wird. Das außer Kontrolle geratene Immunsystem schädigt die Organe im ganzen Körper und führt zu einem extrem hohen Todesrisiko.

Fast gleichzeitig hat BMS aus „vorsorglichen Überlegungen“ die Rekrutierung von Teilnehmern für die klinische Studie seiner Autoimmun-CD19-CAR-T-Therapie zola-cel ausgesetzt. Der offiziell angegebene Grund war das Auftreten von „kurzen und reversiblen Entzündungsereignissen“.

Die fast gleichzeitige Unterbrechung der Projekte bei zwei großen multinationalen Pharmaunternehmen rückt das tödliche Risiko von CAR-T wieder in den Fokus. Der ursprünglich dynamisch voranschreitende Bereich der Autoimmun-CAR-T-Therapie erlebte plötzlich einen harten Einbruch – schließlich ist auf diesem neuen Gebiet der Autoimmuntherapie die Sicherheit stets die oberste Priorität, die über allem anderen steht.

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Ist die schnelle Herstellung dafür verantwortlich?

Die Unterbrechungen bei Novartis und BMS bringen nun einen weiteren Risikofaktor zum Vorschein – das schnelle Herstellungsverfahren.

Herkömmliche CAR-T-Therapien erfordern normalerweise einen langen Herstellungszyklus und sind mit hohen Kosten verbunden. Von der Aktivierung über die Transduktion bis zur Expansion dauert der gesamte Herstellungsprozess oft 10 bis 21 Tage, von der Blutentnahme bis zur endgültigen Rückinfusion kann für die Patienten noch mehr Zeit vergehen.

Um diese Probleme zu lösen, haben Pharmaunternehmen begonnen, den technischen Weg der „schnellen Herstellung“ zu erproben.

Das T-Charge-System von Novartis ist eine der repräsentativsten Technologieplattformen in diesem Bereich. Sein Kernprodukt rap-cel verwendet einen kürzeren Herstellungsprozess, der Produktionszyklus kann auf 2 Tage verkürzt werden. BMS verfolgt einen ähnlichen Weg: Hinter zola-cel steht die NEX-T-Herstellungsplattform, die homogene und hochwirksame CAR-T-Zellen erzeugt und gleichzeitig die Herstellungszeit reduziert.

Aus den frühen klinischen Ergebnissen geht hervor, dass die CAR-T-Zellen, die durch schnelle Herstellung erzeugt werden, bei der Expansion im Körper und der therapeutischen Wirkung nicht schlechter abschneiden. Am Beispiel der Phase-1-Klinikdaten von rap-cel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen: Es wurde nicht nur eine tiefe B-Zell-Depletion erreicht, bei einigen Patienten kam es zu einer klinischen Remission, und die B-Zell-Erschöpfung hielt etwa 2 Monate lang an.

Doch die jüngsten 3 Todesfälle bringen die Entwicklung wieder an den Ausgangspunkt. Die starke Expansion von rap-cel im Körper wandelte sich plötzlich von einem „therapeutischen Vorteil“ zu einer „Quelle der Toxizität“. Ein Analyst von William Blair wies in einem Forschungsbericht ausdrücklich darauf hin: „Die schnelle Herstellung könnte der Grund für die erhöhte Zellxpansion und die berichteten Toxizitätsfälle sein“.

Die herkömmliche Kultivierung außerhalb des Körpers ist zwar zeitaufwendig, aber die T-Zellen durchlaufen während der Differenzierung außerhalb des Körpers eine angemessene „Alterung“ und Erschöpfung. Der Grund, warum die schnelle Herstellung „schnell“ ist, liegt darin, dass die Kultivierungszeit außerhalb des Körpers verkürzt wird. Den Patienten werden hochgradig „verjüngte“ T-Zellen mit starken Stammzelleigenschaften zurückinfundiert, die im Körper stärker und dauerhafter proliferieren.

Bei Krebspatienten ist diese starke Expansion ein wirksames Mittel zur Beseitigung von Krebszellen. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen bedeutet die stärkere Expansionsfähigkeit zwar eine bessere therapeutische Wirkung, kann aber auch das Sicherheitsfenster überschreiten und zu einem stärkeren Risiko einer akuten Immunaktivierung führen.

Aus dieser Perspektive bringt die schnelle Herstellung nicht nur die Verkürzung des Produktionszyklus und die Kostensenkung mit sich, sondern stellt auch eine neue Herausforderung für die Qualitätskontrolle dar.

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Rückkehr zu einem kontrollierbaren Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Klinik

Es muss klargestellt werden, dass es für die Sicherheitsereignisse bei Novartis noch keine endgültigen Untersuchungsergebnisse gibt. Das Unternehmen gibt an, die beobachteten Sicherheitsereignisse umfassend zu prüfen und gemeinsam mit unabhängigen Datenüberwachungsausschüssen und Aufsichtsbehörden zu bewerten.

Schwere Immuntoxizität ist kein neues Problem bei CAR-T. Im Bereich der Onkologie sind bei mehreren bereits zugelassenen CAR-T-Therapien Immuntoxizitäten aufgetreten, die zeitweise zu einer sehr strengen REMS-Regulierung durch die FDA führten. Obwohl die FDA die Regulierung für CAR-T inzwischen gelockert hat, besteht das Risiko der Immuntoxizität weiterhin. Nach dem Eintritt in den Bereich der Autoimmunerkrankungen lassen sich schwere unerwünschte Ereignisse angesichts des gleichen Aktivierungsmechanismus von Immunzellen kaum vollständig vermeiden.

Nun haben Novartis und BMS nacheinander die klinische Entwicklung von CAR-T zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen ausgesetzt, und beide nutzen ausgerechnet Plattformen für die schnelle Herstellung. Das lässt natürlich auf einen Zusammenhang zwischen diesen beiden Faktoren schließen.

Tatsächlich gab es in der Branche bereits vor diesem Ereignis Diskussionen über die Sicherheitsrisiken der schnellen Herstellung.

Ein im März im *Journal of Biological Engineering* veröffentlichter Übersichtsartikel zur schnellen CAR-T-Herstellung weist darauf hin, dass die starke Verkürzung der Kultivierungszeit außerhalb des Körpers möglicherweise nicht in der Lage ist, nicht zielgerichtete Zellpopulationen in den ursprünglichen Apherese-Proben wirksam zu beseitigen. Gleichzeitig kann es dazu kommen, dass CAR-T-Zellen in einem höheren Aktivierungszustand direkt in den Patienten zurückinfundiert werden. Dies könnte einer der Gründe für das erhöhte Risiko einer akuten Immuntoxizität sein.

Wie in der folgenden Abbildung dargestellt, zeigen die vorhandenen Daten, dass im Vergleich zu herkömmlich hergestellten Autoimmun-CAR-T-Therapien die Sicherheitsrisiken von schnell hergestellten CAR-T-Therapien im Bereich der Autoimmunerkrankungen höher zu sein scheinen.

Natürlich gibt es Unterschiede zwischen den verschiedenen Studien bei den Basiswerten der Patienten, den Dosierungen, den vorangehenden Vorbehandlungsschemata und den Nachbeobachtungszeiten, sodass keine strenge Kausalität direkt festgestellt werden kann. Diese Anzeichen deuten aber zumindest darauf hin: Die negativen Auswirkungen des schnellen CAR-T-Herstellungsverfahrens auf die Sicherheit verdienen Aufmerksamkeit.

Das führt zu einem tieferen logischen Widerspruch bei der Entwicklung von CAR-T-Therapien: Die Kostensenkung ist zwar das Kernziel der schnellen Herstellung, aber im Bereich der Autoimmunerkrankungen darf dies nicht auf Kosten der Sicherheit geschehen.

Krebspatienten in einer lebensbedrohlichen Situation sind möglicherweise bereit, hohe Toxizitäten zu akzeptieren, um ihre Überlebenschancen zu verbessern. Patienten mit Autoimmunerkrankungen können es aber niemals akzeptieren, ihr Leben für eine „schnelle Herstellung“ zu riskieren. Wenn der Preis für Kostensenkung und Geschwindigkeitssteigerung ein höheres Todesrisiko ist, ist diese technische Innovation in der Klinik und vor den Aufsichtsbehörden wertlos.

Das warnt auch andere differenzierte Entwicklungswege wie die universelle CAR-T und die in-vivo-CAR-T: Obwohl einige Risiken mechanisch verringert werden, gibt es noch unbekannte Herausforderungen.

Auf dem Markt für Autoimmunerkrankungen, der sich gerade für CAR-T öffnet, liegt der echte Durchbruch darin, ein feineres Gleichgewicht zwischen therapeutischer Wirkung, Sicherheit und industriellen Kosten zu finden.

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Zusammenfassung

Die Widersprüche der schnellen CAR-T-Therapie sind im Wesentlichen zwei Seiten derselben Sache: Schneller, günstiger und zugänglicher einerseits – und aggressiver, gefährlicher und unkontrollierbarer andererseits.

Die Unterbrechungen bei Novartis und BMS bedeuten nicht unbedingt, dass der Weg der schnellen Herstellung nicht funktionsfähig ist. Aber sie zeigen zumindest: Auf diesem neuen Schlachtfeld darf der Wettbewerb bei CAR-T nicht nur darauf abzielen, wer schneller arbeitet. Die durch die Geschwindigkeit gebrachten Vorteile bei Kosten und Effizienz müssen auf einer kontrollierbaren Grundlage der Sicherheit beruhen.

Dieser Artikel stammt aus dem WeChat-Offiziellen Konto „Amino-Anmerkungen“ (ID: anjiguancha), Autor: SHA Xiaowei, veröffentlicht mit Genehmigung von 36Kr.