Das vor zwanzig Jahren von niemandem beachtete Nischensegment der Pharmaindustrie wurde von drei Generationen von Wissenschaftlern der Peking University zu einem heiß begehrten Bereich gemacht.

Vor zwanzig Jahren war die RNA-Interferenz noch ein bahnbrechendes Konzept in ausländischen Labors, und nur wenige Menschen an chinesischen Universitäten konnten ihren klinischen Wert verstehen. Es gab keine ausgereiften Kurse zur Nukleinsäurechemie, keine systematischen Forschungen zur Verabreichung, geschweige denn ein akademisches Ökosystem, das Industrie, Universität und Forschung miteinander verbindet.

Heutzutage sind kleine Nukleinsäuren eine der heißesten Richtungen im Bereich der Biomedizin. Hinter dem Hype wissen nur wenige Menschen wirklich, dass die ursprüngliche Grundlage dieses Bereichs von Generationen von Wissenschaftlern geschaffen wurde, die jahrelang geduldig in Labors arbeiteten, ohne nach sofortigen Erfolgen zu streben.

Dieser Artikel ist der erste Teil der Serie „Geschichte der kleinen Nukleinsäuren“. Anhand des akademischen Lebens von drei Generationen von Wissenschaftlern wird die Wissensvermittlung und geistige Weitergabe der kleinen Nukleinsäuren in China von Null bis Eins nachvollzogen. Ihre Lebenswege zeichnen vollständig den Verlauf der Pionierarbeit, der Verwurzelung und des Durchbruchs des akademischen Kreises für kleine Nukleinsäuren in China auf.

Adresse: Xueyuan Road 38. Man erreicht es, wenn man vom Ausgang B der U-Bahn-Station Xitucheng der Linie 10 der Pekinger U-Bahn kommt und etwa 1,3 Kilometer nach Norden geht.

Hier befindet sich die Pharmazeutische Fakultät der Peking-Universität, deren Gebäude aus roten Ziegeln und Glas still im dichten Schatten der Bäume steht.

Nur wenige Menschen wissen, dass hinter diesem modern ausgestatteten Hauptgebäude der neuen Pharmazeutischen Fakultät eine Vergangenheit steckt, in der drei Generationen von Forschern sich gegenseitig unterstützten und hartnäckig den Bereich der kleinen Nukleinsäuren in China aufbauten.

In den 1980er Jahren gründete Akademiker Zhang Lihe im vierstöckigen Testgebäude am Westtor des Campus die erste Forschungsgruppe für Nukleinsäuren in China.

Das über 300 Quadratmeter große Labor war vollgestopft, in den Ecken stapelten sich jahrelang angesammelte veraltete Trockengeräte und Reagenzflaschen mit Schliff, und der Geruch verschiedener Nukleosidreagenzien lag ständig in der Luft – das war das wahrste Bild der chinesischen Labore in den 1980er Jahren.

Zu dieser Zeit gab es keine professionelle Zeichensoftware, sodass das Team nur mit Lineal und Stahlplatte die chemischen Strukturformeln von Nukleinsäuren von Hand zeichnen konnte.

2006 erhielt die Forschung zur RNA-Interferenz den Nobelpreis, und globales Kapitel strömte massiv in den Bereich der kleinen Nukleinsäuren. Dieser Forschungssamen, der tief im Labor der Peking-Universität vergraben war, begann dann langsam im akademischen Kreis der chinesischen Universitäten zu sprießen.

Dieser wenig bekannte Bereich, der mehrere Höhen und Tiefen erlebt hat, schreitet immer voran, angetrieben von der gegenseitigen Unterstützung dreier Generationen von Wissenschaftlern: Die erste Generation von Pionieren, vertreten durch Zhang Lihe, säte den Samen der Nukleinsäureforschung in den frühen Labors; die zweite Generation von Kernkräften, bestehend aus Yang Zhenjun, Zhang Chenyu und Xi Zhen, durchbrach die Barrieren zwischen Industrie, Universität und Forschung in der Anfangsphase der Industrie; die dritte Generation junger Forscher der 1980er-Jahrgänge wie Yu Hanyang, Chen Xi und Zhang Liqin tauchten in bahnbrechende Richtungen ein und schrittweise die Mängel der einheimischen originären Technologie aus.

Über zwanzig Jahre des Auf und Ab der Branche hinweg ist der unveränderliche Grundzug dieser Forscher die Entschlossenheit, geduldig zu arbeiten, ohne nach sofortigen Erfolgen zu streben.

Angesichts der zahlreichen Schwierigkeiten wie technischer Engpässe bei der Verabreichung und Schwankungen des Kapitalzyklus verließen sie ihre jeweiligen Labors, um Ideen auszutauschen, durchbrachen ausländische technische Barrieren mit einheimischen originären Errungenschaften und machten den einst wenig beachteten Bereich der kleinen Nukleinsäuren schrittweise zu einem florierenden Innovationsbereich.

Der Samen der einheimischen Nukleinsäureforschung wurde im Labor gesät

Im 2018 neu renovierten Hauptgebäude der Pharmazeutischen Fakultät der Peking-Universität riecht es nicht mehr nach stechendem Geruch organischer Reagenzien. Das neue Abluftsystem läuft rund um die Uhr, und flüchtige organische Lösungsmittel, die von der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie ausgehen, werden rechtzeitig nach außen abgesaugt, sodass Gerüche nicht in den Gängen und Labors verbleiben.

In der fünften und sechsten Etage des Gebäudes befinden sich Labors für pharmazeutische Chemie und chemische Biologie, die dritte und vierte Etage werden größtenteils von der Pharmazeutischen Abteilung genutzt, und die zweite Etage ist für Verwaltung und Arzneimittelmanagement vorgesehen.

Dieses Gebäude beherbergt den heutigen Kernbereich der Forschung zu makromolekularen Nukleinsäuren an der Peking-Universität: Das Büro des Wissenschaftlers Yang Zhenjun (Jahrgang 1960) befindet sich in der sechsten Etage, und der Arbeitsplatz des jungen Wissenschaftlers Zhang Liqin, der 2021 an die Universität zurückkehrte, liegt in der dritten Etage.

Der Ursprung dieses Campus und der Nukleinsäure-Disziplin geht zurück auf die frühen Erkundungen von Akademiker Zhang Lihe in den 1960er Jahren. Durch den Wandel von Generationen von Laborräumen und die Fortsetzung der Arbeit von Forschern wurde schrittweise das heutige vollständige Disziplinsystem aufgebaut.

Hauptgebäude der Pharmazeutischen Fakultät der Peking-Universität (Foto vor Ort aufgenommen)

In den 1960er Jahren lag der Forschungsschwerpunkt von Zhang Lihe noch nicht auf den Nukleinsäuren selbst, sondern er konzentrierte sich auf 1,2,4-Triazin-Aza-Pyrimidin-Verbindungen. Das Kernziel war die Synthese von antagonistischen kleinen Molekülen, die den Nukleinsäurestoffwechsel stören – das war auch der ursprüngliche Keim der nukleinsäurebezogenen chemischen Forschung an der Pharmazeutischen Fakultät der Peking-Universität.

Der eigentliche Wendepunkt ereignete sich in den 1980er Jahren.

Die Lehrbereiche der Fakultät führten eine umfassende personelle Integration durch, sammelten überschüssige Wissenschaftler aus den Bereichen pharmazeutische Chemie, natürliche pharmazeutische Chemie, Pharmazie und Pharmakologie und gründeten offiziell eine umfassende pharmazeutische Forschungsgruppe, die in der Branche als „Pharmazeutische Forschungsgruppe“ bekannt ist.

Im Laufe der Jahrzehnte sind aus dieser Gruppe insgesamt mehr als 110 wissenschaftliche Talente hervorgegangen.

Historischer Ursprung der pharmazeutischen Forschungsgruppe (Foto von den Befragten zur Verfügung gestellt)

Die Forschungsgruppe war fest im vierstöckigen Testgebäude am Westtor des Campus untergebracht. Das gesamte Gebäude wurde von der Staatlichen Verwaltung für Pharmazeutische Industrie finanziert, ist in Ost- und Westbereich unterteilt, und der gesamte Westbereich wurde der Peking-Universität für Medizin vollständig zur Nutzung überlassen.

Heute ist dieses vierstöckige Testgebäude, das die erste Generation der Nukleinsäureforschung miterlebt hat, längst abgerissen. An seiner Stelle steht das 2021 fertiggestellte Medizinische Technologiegebäude der Peking-Universität – ein 17-stöckiges Hauptgebäude mit einem 15-stöckigen Nebengebäude hat eine Gesamtbaufläche von 83.000 Quadratmetern und ist das Gebäude mit der größten einzelnen Baufläche auf dem Campus der Peking-Universität.

Nach dem architektonischen Stil des Campus zu urteilen, sollte das Aussehen des frühen Testgebäudes dem des kleinen ziegelroten Gebäudes des Staatlichen Schlüssellabors für natürliche Arzneimittel und biomimetische Arzneimittel daneben ähneln.

Das neu fertiggestellte Medizinische Technologiegebäude (rechts) und das umliegende Staatliche Schlüssellabor für natürliche Arzneimittel und biomimetische Arzneimittel (links) (Foto vor Ort aufgenommen)

Zu dieser Zeit war der führende Kopf der Forschungsgruppe Akademiker Zhang Lihe, während Professor Han Guiqiu gleichzeitig die natürliche pharmazeutische Chemie erforschte. Mehrere kleine Forschungsteams führten gleichzeitig Experimente im selben Gebäude durch, und in der Spitzenzeit der Gruppe konnten bis zu zwanzig Lehrer und Schüler dort ständig arbeiten.

Als die älteren Teamleiter nacheinander in den Ruhestand traten, übernahmen neue Professoren wie Ye Xinshan die Labors, die Disziplinrichtungen wurden schrittweise gebündelt, und die Chemie wurde zur führenden Forschungsdisziplin.

In den 1980er Jahren schlug Zhang Lihes Mentor Professor Wang Xu einen vollständigen Plan für die parallele Erforschung der drei Makromoleküle Zucker, Polypeptide und Nukleinsäuren vor, der Zhang Lihes wissenschaftliche Forschung über Jahrzehnte direkt beeinflusste. Seitdem hat die Peking-Universität die Nukleotidforschung offiziell in die langfristige stabile Forschungsplanung aufgenommen.

Mitte bis Ende der 1980er Jahre startete Zhang Lihes Team offiziell die systematische Nukleinsäureforschung. Das Labor nahm nur die dritte Etage im Westbereich des Testgebäudes ein, die Gesamtfläche betrug nur über 300 Quadratmeter, und in den folgenden Jahren wurde sie nur um 20 bis 30 Prozent geringfügig erweitert.

In den frühen Jahren war die Laborverwaltung ungenau, eine große Anzahl von über Jahre nicht beanspruchten Schliff-Flaschen, veralteten Trockengeräten und Zwischenprodukten, die von früheren Studenten zurückgelassen wurden, wurden willkürlich gestapelt, verschiedene flüchtige Nukleosidreagenzien wurden gemischt gelagert, und es gab ständig unangenehme Gerüche.

Professor Yang Zhenjun, der 198 seinen Bachelor abschloss und 1988 in dieses Testgebäude einzog, hat einen tiefen Eindruck davon. In den frühen chinesischen Laboren fehlten standardisierte Lagerungsvorschriften, und gestapelte veraltete Verbrauchsmaterialien nahmen den größten Teil des Experimentierraums ein.

In den 1990er Jahren arbeitete das Team einerseits die grundlegende Theorie der Nukleinsäuren aus, und trieb andererseits die Erforschung der pharmazeutischen Anwendung voran.

1997 wurde das von Zhang Lihe verfasste Buch „Forschung zu Arzneimitteln mit Nukleinsäuren als Zielstrukturen“ von der Wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft veröffentlicht – es war auch das früheste autorisierte Werk in China, das systematisch über Nukleinsäure-Arzneimittel berichtet.

Das Buch deckte vorausschauend bahnbrechende Inhalte wie CADD (Computergestütztes Arzneimitteldesign), Nukleinsäure-Wirkmodell, ASO-Antisense-Nukleinsäure, chemische Modifikation von Nukleinsäuren, Sequenzspezifizität und Faltungshypothese der Nukleinsäurekonformation ab.

Aufgrund der damaligen Einschränkungen bei Druck und Zeichnen mussten alle chemischen Strukturformeln des gesamten Buches mit Lineal und Stahlplatte von Hand gezeichnet werden.

Das von der Wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft veröffentlichte Buch „Forschung zu Arzneimitteln mit Nukleinsäuren als Zielstrukturen“ (Foto von den Befragten zur Verfügung gestellt)

1998 kam das weltweit erste ASO-Arzneimittel Fomivirsen auf den Markt, im selben Jahr wurde das Phänomen der RNA-Interferenz von der Wissenschaft entdeckt, und die kleinen Nukleinsäuren erlebten die erste Welle von Kapital und wissenschaftlicher Forschung auf der ganzen Welt.

In den 1990er Jahren hatte die Forschungsgruppe von Zhang Lihe einen festen Tagesablauf: Alle Mitarbeiter erschienen um 8 Uhr morgens zur Arbeit, die Reagenzien wurden am Vorabend getrocknet und von Sauerstoff befreit, und das Experimentprotokoll wurde verfasst; mittags wurde eine kurze Pause gemacht, um 17:30 Uhr wurde die Arbeit beendet; nach dem Abendessen kehrte man zurück ins Labor, und vor 22 Uhr wurden alle Reagenzien gereinigt und die Geräte zurückgestellt.

Sie arbeiteten sechs Tage pro Woche, die Zeit war sehr kompakt und effizient geplant.

Zhang Lihe hatte keine feste Anzahl von Aufnahmeplätzen für Doktoranden, in Jahren mit ausreichenden Bewerbern gab es maximal sieben Plätze.

Er behielt nur zwei Plätze für sich selbst, alle anderen Plätze überließ er den neu eingestellten jungen Lehrern der Fakultät, die aus dem Ausland zurückgekehrt waren.

„Er strebt nicht nach der Anzahl seiner Schüler, sondern möchte die Ressourcen den Neulingen zukommen lassen, damit die Nukleinsäureforschung sich in verschiedenen Bereichen entfalten kann.“ Yang Zhenjun hat dafür tiefe Empfindungen.

Im Jahr 2000 wurde Wang Haisheng, Gründer von Sihe Gene, nach einem Vorstellungsgespräch in die Forschungsgruppe aufgenommen, gehörte zu Zhang Lihe und wurde von Ye Xinshan betreut.

Im März desselben Jahres, als Wang Haisheng zur Peking-Universität zum Vorstellungsgespräch kam, hatte Yang Zhenjun einen kurzen Austausch mit ihm. Nur einen Monat später reiste Yang Zhenjun zum Studium in die USA ab.

Ebenfalls um das Jahr 2000 erlebte die globale Gentherapie-Industrie einen verheerenden Winter: Bei Adenovirus-Klinikversuchen starben Kinder, die langfristige Verabreichung von AAV löste Tumoren bei Mäusen aus, und bei mehreren Probanden in französischen Retroviren-Versuchen erkrankten sie an Leukämie. Mehrere schwere Sicherheitsunfälle traten gleichzeitig auf, und Novartis schloss die gesamte Gentherapie-Pipeline direkt ab.

Daher wechselten eine große Anzahl von Wissenschaftlern im In- und Ausland zu