30 Tage, 950 Millionen US-Dollar von Eli Lilly und eine strategische Investition von Sanofi: Dieses Biotech-Unternehmen hat eine Karte auf der Zelloberfläche erstellt.

Kürzlich wurde der globale Markt für pharmazeutische Fusionen, Übernahmen und Kooperationen durch zwei schwergewichtige Transaktionen von Lilly an einem Tag angeheizt. Der Gigant hat gleichzeitig in drei Kernbereiche – Tumorimmunität, Autoimmunität und chronische Entzündung – investiert: Zum einen erwarb er Ventyx Biosciences vollständig für 1,2 Milliarden US-Dollar, um sein Portfolio an NLRP3-Inhibitoren auszubauen, zum anderen flossen 950 Millionen US-Dollar in eine globale strategische Zusammenarbeit mit dem vier Jahre alten Startup-Unternehmen InduPro Therapeutics (im Folgenden InduPro genannt), das weniger als 50 Mitarbeiter beschäftigt.

Dies ist keine gewöhnliche Zusammenarbeit zwischen Biotech-Unternehmen und multinationalen Pharmakonzernen (MNC). Lilly sicherte die Zusammenarbeit nicht nur durch hohe Transaktionszahlungen und Kapitalbeteiligungen, sondern öffnete auch seine globalen Ressourcen für klinische Entwicklung und Vermarktung, um die Nutzungsrechte der KI/ML-gestützten MInt-Membraninteraktionsomics-Plattform von InduPro zu erwerben. Beide Seiten werden gemeinsam nach maximal drei Tumor-Targets suchen und neuartige nächste Generation von Krebstherapien wie bispezifische Antikörper, multispezifische Antikörper, bispezifische Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) und T-Zell-Engager (TCE) entwickeln.

Interessanterweise hatte Sanofi nur einen Monat vor der Investition von Lilly eine strategische Investition in InduPro abgeschlossen und sich das vorverhandlungsrecht für sein Projekt von bispezifischen PD-1-Agonisten gesichert, mit dem Ziel, in den Bereich von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten vorzudringen.

In nur 30 Tagen haben zwei weltweit führende Pharmakonzerne nacheinander in dasselbe Startup-Unternehmen investiert, wobei der Gesamtwert der Transaktionen und das strategische Gewicht weit über gewöhnliche Plattformkooperationen hinausgehen. Welches technologische Geheimnis verbirgt sich hinter diesem Biotech-Unternehmen, das erst 2024 eine Serie-A-Finanzierung in Höhe von 85 Millionen US-Dollar abgeschlossen hat, sodass zwei große MNC bereit sind, hohe Summen auszugeben, um seine Kernvermögenswerte im Voraus zu sichern?

Durchbruch in der räumlichen Regulierungstechnologie durchbricht die ursprünglichen Grenzen der immunologischen Forschung

Die grundlegende akademische Theorie von InduPro basiert auf einer bahnbrechenden Studie, die 2020 von dem wissenschaftlichen Gründer Chris Garcia, einem Preisträger des Pasar-Preises, und seinem Team in *Nature* veröffentlicht wurde. Die Studie bestätigte erstmals, dass durch künstlich gestaltete bispezifische Antikörper CD45 (eine für die Immunregulierung wichtige Phosphatase) und PD-1 (ein Kernmolekül von Immun-Checkpoints) auf der Zellmembran in cis zwangsweise nah zueinander gebracht werden können. Mithilfe der intrazellulären Phosphatase-Domäne von CD45 kann die Dephosphorylierung des intrazellulären Abschnitts von PD-1 direkt abgeschlossen werden, um das zelluläre Grundsignal (Tonic Signaling, auch als tonisches Grundrauschensignal bezeichnet) von der Quelle aus zu regulieren.

Das hier erwähnte Grundsignal ist ein schwaches Basissignal, das Zellen auch ohne Stimulation durch externe Liganden aufrechterhalten, um ihr Überleben und ihre Homöostase zu gewährleisten. Bei Tumor- und Autoimmunerkrankungen wird dieses Signal jedoch anormalerweise und dauerhaft verstärkt, was das Fortschreiten der Krankheit vorantreibt. Herkömmliche PD-1/L1-Antikörper können nur die Bindung von Liganden und Rezeptoren außerhalb der Zelle blockieren und diesen intrazellulär bereits aktivierten Signalweg nicht erreichen – dies ist auch einer der wichtigen Gründe für die begrenzte Wirksamkeit solcher Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei einigen Patienten. Diese Entdeckung durchbricht das traditionelle Denkmuster der Antikörperforschung „einzelne Targets zu blockieren“ und bestätigt die Machbarkeit, zelluläre Signale durch die Regulierung der räumlichen Nachbarschaftsbeziehung von Proteinen umzuschreiben.

Auf dieser Grundlage gründete Dr. Chris Garcia gemeinsam mit Mitgliedern des früheren Kernforschungsteams von Merck – darunter Dr. Rob Oslund, Erfinder der photokatalytischen proximalen Markierungstechnologie, und Dr. Niyi Fadeyi – sowie Dr. Scott Lesley, ehemaliger Vizepräsident für die Entdeckung von Biologika bei Merck, InduPro. Sie legten die grundlegende Logik der Forschung fest: Der Kernwert eines Medikaments besteht nicht nur darin, einfach an ein einzelnes Target-Protein zu binden, sondern durch die präzise Regulierung des räumlichen Abstands von Proteinen eine zielgerichtete Umgestaltung der biologischen Funktion zu erreichen.

Auf dieser Grundlage hat InduPro auf Basis der 2020 in *Science* veröffentlichten MicroMapping-Technologie (Mikroabbildung) zur photokatalytischen proximalen Markierung durch das Gründerteam sein Kerntechnologie-Vermögenswert – die MInt-Membraninteraktionsomics-Plattform – entwickelt.

MInt wird von KI/ML als Kern angetrieben, integriert die proprietäre blaulichtaktivierte Hochauflösungs-Membranprotein-Kartierungstechnologie und Deep-Learning-Algorithmen und kann die echte räumliche Verteilung von Zelloberflächenproteinen im Nanomaßstab wiederherstellen: Durch Markierung von Zielproteinen mit Antikörpern, die photoaktive Moleküle tragen, können benachbarte Proteine im Nanobereich nach Bestrahlung mit blauem Licht mit einem chemischen „Fingerabdruck“ versehen werden. Anschließend wird durch Massenspektrometrie die präzise Kartierung der räumlichen Nachbarschaftsbeziehungen von Proteinen abgeschlossen, um natürlich vorkommende benachbarte Proteinpaarungen in kranken Zellen präzise zu erkennen. Dadurch wird das branchenübliche Problem der blinden Versuch-und-Irrtum-Methode bei der Auswahl von Targets in der traditionellen Forschung von bispezifischen Antikörpern gelöst.

Diese Plattform kann zwei Kern-Nachbarschaftseffekte präzise unterscheiden und anwenden: Erstens erkennt sie inhärente benachbarte Proteinpaare auf kranken Zellen, um neuartige therapeutische Ko-Target-Kombinationen zu entdecken. Zweitens bringt sie Zielproteine durch molekulares Design zwangsweise nah zueinander, um induzierte Nachbarschaft zu schaffen und zelluläre Signalwege umzugestalten, wodurch die Target-Entdeckung von „empirischem Raten“ zu „datengesteuerter präziser Lokalisierung“ aufgewertet wird.

Um die Fähigkeiten der Plattform in klinische therapeutische Vorteile umzuwandeln, schlug InduPro ferner eine präzise Targeting-Strategie vor, die auf TAPA (Tumor-assoziierte proximale Antigene) basiert. TAPA sind Oberflächenantigene in der Tumormikroumgebung, die räumlich mit tumorassoziierten Antigenen (TAA) kolokalisiert und funktionell verbunden sind. Die Kombination beider bildet ein einzigartiges „räumliches Merkmal“ von Tumorzellen.

Medikamentenmoleküle wie bispezifische Antikörper-ADC und T-Zell-Engager (TCE), die auf Basis dieses Merkmals entwickelt werden, müssen durch kooperatives Design mit niedriger Affinität gleichzeitig zwei Targets kombinieren, die sehr nah beieinander liegen, um eine stabile Bindung und pharmakologische Wirkung zu erzielen. Selbst wenn normale Gewebe eines der einzelnen Targets exprimieren, können sie keine wirksame Bindung und Wirkung des Medikaments auslösen. Dadurch wird das Kernproblem traditioneller Therapien mit hoher Off-Toxizität und schlechter Tumorselektivität mechanistisch gelöst, und die Sicherheit sowie das therapeutische Fenster der Moleküle werden erheblich verbessert.

Schematische Darstellung des vollständigen Mechanismus der technischen Logik von InduPro (Quelle: Offizielle Website von InduPro)

Regulierung der Nachbarschaft: Derselbe Schlüssel kann sowohl vorwärts als auch rückwärts gedreht werden

Auf Basis der MInt-Membraninteraktionsomics-Plattform und der TAPA-Targeting-Strategie hat InduPro um die beiden Bereiche mit hohem ungedeckten medizinischen Bedarf – Tumore und Autoimmunität – eine differenzierte Pipeline von Forschungsprojekten aufgebaut.

Derzeit befinden sich drei Kernpipelines alle im präklinischen Stadium. Sie teilen dieselbe Logik der Nachbarschaftsregulierung, zielen aber auf unterschiedliche therapeutische Richtungen ab: Sie werden entweder verwendet, um die Selektivität der Tumorerkennung zu verbessern, die Immunaktivierung zu verstärken oder umgekehrt, um übermäßig aktivierte Immunantworten zu unterdrücken.

Das am weitesten fortgeschrittene IDP-001 ist ein erstklassiges EGFR-(Epidermalwachstumsfaktor-Rezeptor)-gerichtetes bispezifisches Antikörper-ADC, das auf der Strategie der inhärenten Nachbarschaft von TAPA basiert. Es zielt gleichzeitig auf EGFR und das exklusiv von der Plattform entdeckte benachbarte Antigen TAPA-E1 ab. Nur wenn die beiden Targets auf der Oberfläche von Tumorzellen räumlich kolokalisiert sind, kann eine stabile Bindung und Endozytose des Medikaments erreicht werden.

Dieser doppelte Bestätigungsmechanismus löst das Problem traditioneller EGFR-Therapien mit starker Off-Toxizität und engem therapeutischen Fenster. Während die zielgerichtete Selektivität erheblich verbessert und die Toxizität für normale Gewebe vermieden wird, werden zudem die Endozytose-Effizienz und die Abtötungsaktivität verstärkt. Es wird erwartet, dass das durch EGFR-Mutationen verursachte Resistenzproblem überwunden werden kann.

Wenn IDP-001 die Nachbarschaft nutzt, um das Problem „wohin zu zielen“ zu lösen, löst IDP-002 mit ihr das Problem „ob die Wirkung ausreichend tief ist“. Dieses PD-1-bispezifische Antikörper auf Basis der induzierten Nachbarschaftstechnologie ist in cis gestaltet. Es bindet PD-1 und ein exklusives Kooperations-Target, kann gleichzeitig die Bindung von extrazellulären Liganden blockieren und das intrazelluläre inhibitorische Grundrauschensignal von PD-1 abschalten, um die antitumorale Aktivität von T-Zellen bidirektional zu verstärken.

Darüber hinaus erreicht IDP-002 eine weit höhere Rezeptorbesetzung als herkömmliche PD-1-Antikörper, ohne dass die bei den meisten bispezifischen Antikörpern übliche Abhängigkeit vom VEGF-Target besteht. Es verstärkt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen und beschränkt gleichzeitig die Proliferation von Treg-Zellen, wodurch nicht nur die Grenzen der Anwendungsgebiete erweitert, sondern auch die Sicherheit der Medikamentenanwendung verbessert wird.

IDP-003 kehrt dieselbe Logik um. Es nutzt die natürliche Nachbarschaft von PD-1 und T-Zell-Antigen 2, um bispezifische Antikörper zu entwickeln, die PD-1 präzise in die immunologische Synapse rekrutieren. Ohne die Bindung an den PD-L1-Liganden kann es das grundlegende inhibitorische Signal direkt verstärken, um übermäßig aktivierte T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen zu hemmen.

Es trifft direkt die Schwächen traditioneller PD-1-Agonisten, die über FcR vermittelt werden und leicht einen Zytokinsturm auslösen, ein hohes Sicherheitsrisiko aufweisen und deren Wirksamkeit stark von der PD-L1-Expression abhängt. Dadurch wird eine doppelte Durchbrüche bei Wirksamkeit und Sicherheit erreicht.

Aktuelle Pipelines von InduPro (Quelle: Offizielle Website von InduPro)

Es ist ein Aufstieg, aber auch ein Anfang

Hinter dem raschen Aufstieg von InduPro verbirgt sich eine tiefgreifende Veränderung der Wettbewerbslogik in der globalen biopharmazeutischen Industrie. In den letzten zehn Jahren hat das explosionsartige Wachstum der Bereiche monoklonale Antikörper, bispezifische Antikörper und ADC die Branche in einen homogenen Wettbewerb von „überfüllten Targets und kleinteiligen Innovationen“ geführt. Die traditionelle Forschungslogik der Blockade einzelner Targets hat bereits die doppelte Obergrenze von Wirksamkeit und Sicherheit erreicht.

Wofür InduPro steht, ist der Wechsel der grundlegenden Logik von „Target suchen“ zu „räumliche Koordinaten festlegen“ – es beschränkt sich nicht mehr auf die Funktionsblockade einzelner Proteine, sondern gestaltet die zelluläre Signalübertragung durch die Regulierung der räumlichen Nachbarschaftsbeziehung von Zelloberflächenproteinen um, um die Probleme traditioneller Medikamente von der Wurzel aus zu lösen.

Natürlich stehen diesem vier Jahre alten Startup-Unternehmen, dessen Pipelines sich alle im präklinischen Stadium befinden, noch viele unkontrollierbare Herausforderungen bevor. Der biopharmazeutischen Branchene mangelt es nie an auffälligen Ideen im präklinischen Stadium. Die evidenzbasierte Prüfung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit nach der Einreichung des IND-Antrags ist der wahre Prüfstein für den technischen Wert. Der neuartige therapeutische Weg auf Basis der räumlichen Nachbarschaftsbiologie muss zudem noch in langfristigen klinischen Prüfungen am Menschen validiert werden.

Dieser Artikel stammt aus dem WeChat-Offiziellen Konto „vcbeat“ (ID: vcbeat), Autor: YU Miaoxin, veröffentlicht mit Genehmigung von 36Kr.