Der neue Wettlauf um die Übernahme von ADC-Vermögenswerten hat begonnen

Während ADC zum am stärksten umkämpften Bereich der Pharmaindustrie geworden ist, die BD-Transaktionen andauern und die Giganten sich in einem „Wettlauf der Rüstungen“ befinden, verhält sich Novartis wie ein „Außenseiter“ und verfolgt konsequent einen einzigartigen Entwicklungsansatz: nicht blind dem Trend zu folgen.

Bereits 2024 machte Novartis klar, dass der ADC-Bereich so stark von innerer Konkurrenz geprägt ist, dass sich große Investitionen nicht lohnen. Natürlich bedeutet dies nicht, dass ADC an sich abgelehnt wird, sondern dass Novartis nicht bereit ist, mit riesigen Kapitalmengen eine Menge „gleichförmig aussehender“ Vermögenswerte in einem zunehmend wettbewerbsintensiven Bereich aufzukaufen.

Ruhe zu bewahren bedeutet nicht, ständig abwesend zu sein. Zwei Jahre später, heute, hat Novartis endlich zugeschlagen.

Am 6. Juli gab das britische Biotechnologieunternehmen Myricx Bio offiziell bekannt, von Novartis übernommen zu werden. Der Gesamtwert dieser Transaktion kann bis zu 1,5 Milliarden US-Dollar erreichen, wovon 1,1 Milliarden US-Dollar als vorausgehende Barzahlung dienen und der Rest als potenzielle Meilensteinzahlung vorgesehen ist.

Diese Übernahme steht auch nicht im Widerspruch zu den bisherigen Überlegungen von Novartis. Myricx Bio ist ein repräsentatives innovatives Unternehmen im ADC-Bereich, dessen Kernhighlight das differenzierte und leistungsstarke N-Myristoyltransferase-Inhibitor (NMTi)-Ladungsplattform ist, das auf aktuelle Probleme der ADC-Branche wie Homogenität, Resistenz und Sicherheit abzielt.

Mit anderen Worten: Novartis ist sich stets bewusst, dass man in einem sich schnell verändernden Branchenumfeld, um eine stabile Entwicklung zu erreichen, an der eigenen Kernlogik festhalten und differenzierte Wettbewerbsbarrieren aufbauen muss. Dies ist auch der Wert neuartiger ADC-Vermögenswerte.

Dass das nicht dem Trend folgende Novartis aktiv in den Markt eintritt, könnte bedeuten, dass sich die Windrichtung geändert hat. Ein großer Wettlauf um differenzierte, hochwertige Vermögenswerte hat offiziell begonnen.

Die alten Probleme von ADC

Die Beliebtheit des ADC-Bereichs steigt stetig, aber die langjährigen, ungelösten grundlegenden Mängel der Branche sind damit nicht verschwunden.

Resistenz, dosislimitierende Toxizität und unzureichende Wirksamkeit sind drei unumgängliche Herausforderungen für bestehende ADCs. Die Ursachen dieser Probleme sind komplex und betreffen mehrere Dimensionen wie das molekulare Design, die natürlichen Eigenschaften der Zielstrukturen und die Tumormikroumgebung, die letztendlich alle drei Kernkomponenten von ADC bestimmen: Antikörper, Toxinladung und Linker.

Zum Beispiel haben sich die gängigen Mikrotubuli-Inhibitoren und DNA-schädigenden Toxine, auch wenn die wirksamen Ladungen in der Branche mehrere Iterationsstufen durchlaufen haben, nach wie vor schwer zu überwindende Obergrenzen.

Toxizität ist das direkteste klinische Hindernis. Bei zu starken Nebenwirkungen kann die klinische Dosis nur passiv reduziert oder die Verabreichung unterbrochen werden, sodass das Toxin keine wirksame Abtötungskonzentration im Herd erreicht und die Behandlungswirkung direkt verringert wird.

Ein einheitlicher Mechanismus ist ein weiteres schwerwiegendes Manko. Bestehende Toxine wirken stark abhängig von Zellteilung und DNA-Replikation und haben nur eine schwache Abtötungswirkung auf ruhende Tumorstammzellen und Tumore mit hochresistentem Phänotyp.

Das Resistenzproblem hängt ebenfalls eng mit der Ladung selbst zusammen. Tumorzellen können die Abtötungswirkung von Toxinen stark verringern, indem sie Mutationen an Zielstrukturen verursachen und die Antigenexpression herunterregulieren. Zum Beispiel führt die TOP1-Mutation dazu, dass Tumore gegen Ladungen wie TOP1-Inhibitoren wie DXd und SN-38 resistent werden; Variationen von Tubulin-Untereinheiten unterbrechen dagegen den Bindungsweg von Mikrotubuli-Inhibitoren wie DM1.

Wie Mohit Rawat, CEO von Myricx Bio, sagte: „Auf klinischer Ebene besteht ein großer, ungedeckter Bedarf. Der Markt braucht dringend eine neue Generation von ADC-Ladungen, um die bestehenden Behandlungsstandards zu erhöhen, ladungsbezogene Resistenzen zu lösen, die Verträglichkeit der Medikamente zu verbessern und das sichere Behandlungsfenster zu erweitern.“

Vor diesem Hintergrund wurde Myricx Bio schließlich von Novartis ins Visier genommen.

Eine neue Lösung für die Ladung?

Diese Übernahme von Novartis rückt die neuartige NMTi-ADC-Ladungsplattform direkt ins Rampenlicht der Branche.

Das sogenannte NMTi-ADC ist eine neue Generation von ADCs, die N-Myristoyltransferase-Inhibitor (NMTi) als Toxinladung verwenden, und sein grundlegender Wirkmechanismus unterscheidet sich vollständig von den bestehenden Produkten auf dem Markt.

NMT ist ein Schlüsselenzym im oberen Regulationsweg der zellulären Proteinmodifikation, das dafür verantwortlich ist, Hunderte von Proteinen in der Zelle eine Myristoylkette anzuhängen. Diese Proteine sind größtenteils die Haupttreiber von Tumorproliferation, Invasion und Überleben und umfassen eine Reihe schwer zu behandelnder Zielstrukturen wie die Src-Kinase-Familie, kleine G-Proteine der RAS/RHO-Familie, AKT/PDK1 sowie Transkriptionsfaktoren der MYC/MYCN-Familie.

Der Wirkmechanismus von NMTi ist klar: Es hemmt spezifisch die Aktivität des NMT-Enzyms und unterbricht die Myristoylierung der Schlüsselproteine von Krebszellen. Wenn die Proteine die Lipidkettenmodifikation verlieren, können sie ihre Membranlokalisierung nicht durchführen, verlieren ihre ursprüngliche krebserregende Funktion und führen schließlich zur Apoptose der Tumorzellen.

Dieser Weg ist kein Luftschloss, sondern sein Wert wird bereits von einem kommerzialisierten Medikament bestätigt – Asciminib, das weltweit erste zugelassene Medikament, das auf den Mechanismus der Myristoylierung abzielt. Herkömmliche TKI konkurrieren um die ATP-Bindungstasche, was leicht zu Resistenzen führt; Asciminib geht einen anderen Weg, zielt auf die Myristoyltasche von BCR-ABL1 ab, um eine allosterische Hemmung zu erreichen, belegt keine ATP-Stellen, kann resistente BCR-ABL-Zielstrukturen wirksam bekämpfen und eine medikamentöse Durchbrüche bei bisher unbehandelbaren Zielstrukturen erzielen.

NMTi-ADC entspricht im Wesentlichen dem Einbau des ausgereiften NMTi-Mechanismus in das ADC-Übertragungsgerüst. Der Inhibitor wird über einen Linker mit einem tumorspezifischen monoklonalen Antikörper gekoppelt, genau zum Herd transportiert, um die Proteinmyristoylierung zu hemmen, die Funktion der krebserregenden Signalproteine zu zerstören und direkt die Apoptose von Tumoren auszulösen.

Aus theoretischer Sicht ist NMTi fast eine perfekte nächste Generation von ADC-Ladungen, deren Kernvorteile direkt die Probleme der Branche adressieren.

Erstens hat es ein breites antineoplastisches Potenzial und deckt eine Vielzahl von soliden Tumoren ab, wie dreifach negativer Brustkrebs, Brustkrebs mit niedrigem HER2-Expressionsniveau, Prostatakrebs mit Resistenz gegen endokrine/traditionelle ADCs, Darmkrebs, Pankreaskrebs und Lungenkrebs;

Zweitens ist der Mechanismus vollständig orthogonal und überlappt nicht mit den Wegen gängiger Ladungen wie Mikrotubuli-Inhibitoren und Topoisomerase-Inhibitoren, sodass keine Kreuzresistenz besteht und es weiterhin eine starke Abtötungswirkung auf ADC-resistente, langsam proliferierende ruhende Tumore hat.

Gleichzeitig entspricht der kontrollierte Bystander-Abtötungseffekt dem Entwicklungsgedanken von ADC.

Natürlich befinden sich alle Vorteile derzeit noch im präklinischen theoretischen Stadium, und NMTi-ADC hat noch keine ausreichenden klinischen Prüfungen am Menschen abgeschlossen. Ob diese differenzierte Plattform ihr Potenzial ausschöpfen und erfolgreich kommerzialisiert werden kann, müssen letztendlich klinische Daten beantworten.

Wer ist der Nächste?

Ob NMTi-ADC erfolgreich sein wird, ist noch ungewiss, aber das Signal, das Novartis mit dieser Übernahme aussendet, ist klar genug: Der Wettlauf der Branche um differenzierte, neuartige ADC-Vermögenswerte hat gerade erst begonnen.

Nachdem DS-8201 die Branche in Aufregung versetzt hat, ist die globale Pipeline der neuen Generation von ADCs in eine Phase massiven Wachstums eingetreten.

Auf der AACR-Jahrestagung 2026 war ADC einer der am stärksten frequentierten und ergebnisreichsten Bereiche im Onkologie-Programm. Die Anzahl der zugehörigen Abstracts überstieg 400, was sich im Vergleich zum Vorjahr verdoppelte.

Auf der anderen Seite des explosionsartigen Wachstums der Pipeline erlebt die nächste Generation von ADC-Vermögenswerten ebenfalls eine starke Entwicklung. In dieser Expansionsphase sind bispezifische Antikörper-ADCs und ADCs mit doppelter Ladung zu den Hauptinnovationsrichtungen geworden, wobei die Anzahl der Pipelines mit mehreren Zielstrukturen und kombinierten Ladungen allein 100 Stück übersteigt.

Trotz des Booms ist die homogene innere Konkurrenz eine unumgängliche Realität. Bei der Durchsicht der öffentlichen Pipelines ist leicht zu erkennen, dass Unternehmen sich auf reife Antigenkombinationen wie B7-H4, TROP-2, HER2, EGFR und c-Met konzentrieren; auch die Ladungsdesigns sind stark gleichförmig, wobei die meisten auf Topo-I-Inhibitoren als Kern setzen und diese mit MMAE- oder RNA-Pol2-Inhibitoren standardisiert kombinieren.

Betrachtet man dies jedoch im Rahmen des Entwicklungszyklus von innovativen Medikamenten, so geht jede technische Entwicklungsphase am Anfang mit überfüllten Pipelines und zahlreichen Versuchen und Irrtümern einher – ADC ist keine Ausnahme.

Die derzeit überfüllten Pipelines und die starke Übereinstimmung von Zielstrukturen und Ladungen sind eine unvermeidliche Phase der technischen Iteration. In Zukunft werden zwei Arten von Differenzierungen stattfinden: Eine große Anzahl homogener, dem Trend folgender Pipelines wird allmählich aus dem Markt ausscheiden; eine Reihe von technischen Plattformen, die durch grundlegende Innovationen klinische Vorteile erzielen, werden weiterhin große Investitionen und Übernahmen durch Giganten anziehen.

Das bedeutet, dass mit der Durchführung weiterer klinischer Prüfungen differenzierter Technologien wichtige BD- und Übernahmetransaktionen im ADC-Bereich noch in großer Zahl auftauchen werden.

Dieser Artikel stammt aus dem WeChat-Öffentlichkeitskonto „Amino-Observation“ (ID: anjiguancha), Autor: Zheng Xiao, und wird mit Genehmigung von 36Kr veröffentlicht.