Die Ära der ersten-in-class neuen Arzneimittel: Eine umfassende Perspektive auf die neuen Arzneimittel der FDA im Jahr 2025

Im Jahr 2025, als das Jahr zu Ende ging, hatte das Center for Drug Evaluation and Research (CDER) unter der FDA bereits 44 neue Arzneimittel zugelassen, von denen über die Hälfte als „first-in-class“-Medikamente gilt. Diese Daten verdeutlichen nicht nur die innovative Kraft der weltweiten Forschung und Entwicklung neuer Arzneimittel, sondern auch, dass sich das Therapieparadigma von der „Verbesserung“ hin zur „Revolution“ wandelt. Kleinmolekulare Arzneimittel dominieren weiterhin den Markt, aber neue Therapiemodelle wie Peptide, Nukleinsäuretherapien und ADCs drängen sich zunehmend in die Klinik vor. Die Innovation bei den Zielstrukturen und der Durchbruch bei den Wirkmechanismen sind die Schlüsselwörter des Jahres.

Tabelle: „first-in-class“-Arzneimittel, die von der FDA als bahnbrechende Therapie anerkannt wurden

Mehr als die Hälfte der neu entwickelten Arzneimittel sind „first-in-class“ – die innovative Medizin tritt in die Ära des „Mechanismusgetriebenen“ Ansatzes ein

Warum ist die Branche so interessiert an der Entwicklung von Arzneimitteln mit völlig neuen Wirkmechanismen? Aus klinischer Sicht können die derzeitigen Therapiemöglichkeiten bei vielen Krankheiten, insbesondere bei seltenen und komplexen chronischen Krankheiten, die Bedürfnisse der Patienten nicht befriedigen. Beispielsweise gab es vor der Zulassung von Brinsupri (brensocatib) keine effektiven und spezifischen Therapien für die nichtzystische fibrotische Bronchiektasie (NCFB). Patienten mussten sich auf die physikalische Mukusentfernung und die Behandlung mit Antibiotika verlassen, was ihre Lebensqualität stark beeinträchtigte. Brinsupri, ein „first-in-class“-Inhibitor, der auf die Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1) abzielt, löst das Problem von Grund auf, indem es die Aktivierung der neutrophilen Serinproteasen hemmt, die die chronische Entzündung der Atemwege bei NCFB verursachen. Dies bringt neuen Hoffnung für die Patienten.

Ein weiteres Beispiel sind Erwachsene und Kinder mit diffusen Mittelgliomen, die eine H3K27M-Mutation tragen und deren Krankheit nach vorherigen Behandlungen fortschritt. Die bisherigen Therapiemöglichkeiten waren sehr begrenzt, und die Prognose für die Patienten war äußerst schlecht. Modeyso (dordaviprone), entwickelt von Jazz Pharmaceuticals, hemmt nicht nur die Dopaminrezeptoren und schwächt die Aktivierung des RAS-Signalwegs, der durch die Dopaminrezeptoren vermittelt wird, sondern aktiviert auch den innovativen Zielpunkt ClpP übermäßig, was zur selektiven Degradation von mitochondrialen Proteinen führt und die Krebszellen aufgrund eines Mangels an Energieversorgung zum Absterben bringt. Dieser einzigartige Wirkmechanismus bietet diesen Patienten neue Therapieoptionen und zeigt das Potenzial von Arzneimitteln mit völlig neuen Wirkmechanismen bei der Bekämpfung von schwer behandelbaren Krankheiten.

Aus kommerzieller Sicht hat ein Unternehmen, das ein „first-in-class“-Arzneimittel erfolgreich entwickelt, einen Vorsprung auf dem Markt und kann hohe Gewinne erzielen. Innerhalb der Patentschutzfrist kann das Unternehmen das Arzneimittel exklusiv vertreiben und hohe Gewinne erzielen. Gleichzeitig trägt dies auch zur Verbesserung des Unternehmensimage und der Forschungs- und Entwicklungskapazität bei.

Von den im Jahr 2025 zugelassenen neuen Arzneimitteln wurden 8 Arzneimittel gleichzeitig als bahnbrechende Therapie anerkannt, was eng mit dem innovativen Wirkmechanismus zusammenhängt. Die Anerkennung als bahnbrechende Therapie zielt darauf ab, die Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln für die Behandlung von schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Krankheiten zu beschleunigen, für die erste klinische Beweise dafür vorliegen, dass sie den bestehenden Therapien gegenüber wesentliche Verbesserungen bringen. Arzneimittel, die diese Anerkennung erhalten, haben in der Regel einen einzigartigen innovativen Wirkmechanismus und können die Wirksamkeit für die Patienten erheblich verbessern. So wurde Brinsupri dank seines innovativen Wirkmechanismus und guter klinischer Daten unter dem beschleunigten Zulassungsprozess zugelassen, was die positive Haltung der Zulassungsbehörden gegenüber echten innovativen Arzneimitteln widerspiegelt. Durch die Politikneigung wird der Prozess der Forschung, Entwicklung und Zulassung von innovativen Arzneimitteln beschleunigt, damit die Patienten schneller davon profitieren können.

Kleinmolekulare Arzneimittel bleiben der Kern, aber die „Strategie“ hat sich geändert

Von den im Jahr 2025 vom CDER zugelassenen neuen Arzneimitteln machen die kleinmolekularen Arzneimittel bis zu 66 % aus. Diese Daten verdeutlichen die unangreifbare Stellung der kleinmolekularen Arzneimittel im Bereich der Forschung und Entwicklung neuer Arzneimittel. Obwohl kleinmolekulare Arzneimittel seit langem ein wichtiger Bestandteil der Arzneimittelforschung sind, hat sich im Jahr 2025 die interne Innovationsdimension erheblich verbessert, und die „Strategie“ hat sich tiefgreifend verändert. Sie wandelt sich von der traditionellen „nicht-spezifischen Hemmung“-Mode hin zur „präzisen Regulation“-Mode.

Traditionelle kleinmolekulare Arzneimittel wirken in der Regel durch die breite Hemmung von Zielstrukturen. Obwohl diese Methode in gewissem Maße Krankheiten behandeln kann, bringt sie auch leicht mehr Nebenwirkungen mit sich, da sie nicht nur die krankheitsverursachenden Zielstrukturen hemmt, sondern möglicherweise auch andere Zielstrukturen, die mit normalen physiologischen Funktionen verbunden sind. Heute, mit dem fortschreitenden Verständnis der Krankheitsmechanismen und der Struktur der Zielstrukturen, wird die Entwicklung von kleinmolekularen Arzneimitteln präziser, um die präzise Regulation bestimmter Zielstrukturen zu erreichen, die Wirksamkeit zu verbessern und die Nebenwirkungen zu verringern.

Allosterische Inhibitoren sind ein wichtiges Beispiel für die präzise Regulation von Kleinmolekülen. Beispielsweise wurde Myqorzo (aficamten, allosterischer Inhibitor der myokardialen Myosin) von der Firma Cytokinetics im Dezember 2025 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (oHCM) zugelassen. Es verringert die Kontraktilität, indem es an eine einzigartige allosterische Bindungsstelle des myokardialen Myosins bindet. Im Vergleich zur traditionellen direkten Hemmung ist es präziser, stört die normalen physiologischen Prozesse weniger und verbessert die Sicherheit und Verträglichkeit. Die Schlüsselstudie der Phase 3, die SEQUOIA-HCM-Studie, zeigte, dass der Spitzensauerstoffverbrauch (pVO2) der Patienten nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert um 1,8 mL/kg/min stieg, was deutlich besser war als in der Placebo-Gruppe (0,0 mL/kg/min). Dies bestätigt die Wirksamkeit der präzisen Regulation.

Der Aufstieg von kovalenten Arzneimitteln zeigt ebenfalls die innovative „Strategie“ von Kleinmolekülen. Kovalente Arzneimittel bilden eine stabile chemische Bindung mit der Zielstruktur, um eine anhaltende Hemmwirkung zu erzielen. Im Jahr 2025 hat die FDA mehrere kovalente Arzneimittel zugelassen, wie z. B. den EGFR-Inhibitor Zegfrovy (sunvozertinib), der erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit einer Insertionsmutation im Exon 20 des EGFR neue Therapieoptionen bietet. Traditionelle EGFR-Inhibitoren haben oft das Problem der Resistenzentwicklung. Kovalente Arzneimittel können die Aktivität der Zielstruktur effektiver hemmen und teilweise das Problem der Resistenz überwinden, indem sie eine stabile kovalente Bindung mit der Zielstruktur bilden, und die Besetzung der Zielstruktur erhöhen. Mit einer niedrigeren Dosierung kann eine gute therapeutische Wirkung erzielt werden, was nicht nur die Arzneimittelmenge reduziert, sondern auch das Risiko von Nebenwirkungen verringert und ein breites klinisches Anwendungspotenzial zeigt.

Betrachten wir nun Journavx (suzetrigine), entwickelt von Vertex Pharmaceuticals. Dies ist ein oral verabreichbarer selektiver NaV1.8-Inhibitor, der durch einen allosterischen Hemmmechanismus eine hohe Selektivität für NaV1.8 erreicht. Seine Selektivität für den NaV1.8-Ionenkanal im Vergleich zu anderen NaV-Kanälen beträgt das 30.000- bis 40.000-fache. NaV1.8 wird hauptsächlich in den Schmerzneuronen des peripheren Nervensystems exprimiert und ist für die Übertragung von Schmerzsignalen zum Rückenmark und ins Gehirn verantwortlich. Journavx blockiert die Übertragung von Schmerzsignalen präzise, indem es NaV1.8 hochselektiv hemmt, und erzielt so eine effektive Behandlung von mittelschweren oder schweren akuten Schmerzen.

Im Vergleich zu Opioidanalgetika kann es nicht nur eine gute analgetische Wirkung erzielen, sondern auch Nebenwirkungen wie Sucht vermeiden. Dies sind die Vorteile der präzisen Regulation von Kleinmolekülen. In zwei Phase-III-Klinstudien, NAVIGATE1 und NAVIGATE2, konnte Journavx mittelschwere bis schwere akute Schmerzen schnell reduzieren und war innerhalb von 48 Stunden als Monotherapie wirksam. Die Inzidenz von Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen war deutlich niedriger als bei Opioidanalgetika, und die Patienten vertrugen es besser. Dies bringt neue Hoffnung in das Gebiet der Schmerztherapie.

Modeyso (dordaviprone), entwickelt von Jazz Pharmaceuticals, wurde zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr mit diffusen Mittelgliomen, die eine H3K27M-Mutation tragen und deren Krankheit nach vorherigen Behandlungen fortschritt, zugelassen. Dieses Arzneimittel hemmt nicht nur die Dopaminrezeptoren und schwächt die Aktivierung des RAS-Signalwegs, der durch die Dopaminrezeptoren vermittelt wird, sondern aktiviert auch den innovativen Zielpunkt ClpP übermäßig, was zur selektiven Degradation von mitochondrialen Proteinen führt und die Krebszellen aufgrund eines Mangels an Energieversorgung zum Absterben bringt.

Durch die präzise Regulation mehrerer Zielstrukturen bietet Modeyso diesen Patienten mit schwer behandelbaren Tumoren eine neue Therapiestrategie und zeigt auch das Potenzial von Kleinmolekülen bei der präzisen Behandlung komplexer Krankheiten. Bisher waren die Therapiemöglichkeiten für diffuse Mittelgliome begrenzt, und die Prognose für die Patienten war schlecht. Das Auftauchen von Modeyso bringt eine Wende in diese schwierige Situation. Seine präzise Regulation von neuen Zielstrukturen wie ClpP eröffnet neue Wege für die Tumorbehandlung.

Der Aufstieg von Peptid- und Nukleinsäuretherapien – die RNA-Zieltherapie tritt in die Erntephase ein

Neben den traditionellen Kleinmolekülen und Antikörperarzneimitteln haben die Peptid- und Nukleinsäuretherapien im Jahr 2025 einen wichtigen Entwicklungspunkt erreicht. Mehrere neue Arzneimittel mit innovativen Therapiemodellen wurden von der FDA zugelassen. Dieser Bereich entwickelt sich allmählich zu einer wichtigen Kraft in der Entwicklung neuer Arzneimittel. Dies markiert, dass die RNA-Zieltherapie von einem Konzept zur Routine wird und bringt neues Licht in die Behandlung von vielen schwer behandelbaren Krankheiten.

Mit der Reife der Technologie zur Entwicklung von Peptid- und Nukleinsäurearzneimitteln hat die FDA in den letzten Jahren im Durchschnitt 4 solche neuen Arzneimittel pro Jahr zugelassen. Von den 3 im Jahr 2025 zugelassenen „first-in-class“-Oligonukleotidtherapien bietet die siRNA-Therapie Qfitlia (fitusiran) den Patienten mit Hämophilie ein revolutionäres Präventionsprogramm, indem es die Produktion von Antithrombin in der Leber hemmt und die Hämostase funktional ausbalanciert. Hämophilie ist eine seltene erbliche Bluterkrankheit. Aufgrund des Mangels an Gerinnungsfaktoren besteht ein hohes Bluterisiko, und die Behandlung von Patienten mit Inhibitoren ist noch komplexer. Qfitlia bricht mit dem traditionellen Therapiemodell. Die Phase-III-ATLAS-Studie zeigte, dass es die jährliche Blutungshäufigkeit sowohl bei Patienten mit als auch ohne Inhibitoren erheblich verringern kann (um 71 % bzw. 73 %). Darüber hinaus ist dieses Arzneimittel subkutan zu injizieren und nur 6 Mal im Jahr erforderlich, was die Patientencompliance erheblich verbessert und möglicherweise das Behandlungsparadigma für Hämophilie verändern wird.

Dawnzera (donidalorsen), eine Antisense-Oligonukleotidtherapie, ist ein RNA-Zielarzneimittel zur Prävention von Anfällen der hereditären Angioödem (HAE). Hereditäres Angioödem ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit. Ihr Pathomechanismus hängt hauptsächlich mit der Funktionsstörung oder dem Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) zusammen, was zur übermäßigen Produktion von vasoaktiven Substanzen wie Bradykinin führt, was wiederum zu örtlichen Ödemen der Haut und der Schleimhäute führt. Dies kann die Extremitäten, das Gesicht, den Gastrointestinaltrakt und die Atemwege betreffen. Im Ernstfall kann es aufgrund von Kehlkopfödemen zu Erstickungstodesfällen kommen.

Derzeit umfasst die klinische Behandlung von HAE hauptsächlich die Behandlung von akuten Anfällen und die prophylaktische Behandlung. Die traditionelle Behandlung von akuten Anfällen kann oft nur die Symptome während des Anfalls lindern, und die prophylaktischen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Dawnzera wird subkutan verabreicht und zielt darauf ab, das Gen der Präkalikrein (PKK) zu supprimieren, um die Produktion von Bradykinin zu reduzieren und so die Ödemanfälle zu verhindern. Die Schlüsselphase-III-OASIS-HAE-Studie zeigte, dass die Verabreichung alle 4 Wochen die HAE-Anfallshäufigkeit um 81 % - 87 % verringern kann, und die Verabreichung alle 8 Wochen um 55 % - 60 %. Dies bietet den HAE-Patienten ein langwirksames Präventionsprogramm und füllt die Lücke in diesem Bereich bei der langwirksamen prophylaktischen Therapie. Es verringert die Anfallshäufigkeit der Patienten erheblich, verbessert die Lebensqualität der Patienten, ermöglicht es den Patienten, ihre Krankheit besser zu kontrollieren und die Leiden und Risiken, die durch Krankheitsanfälle verursacht werden, zu verringern.

Redemplo (plozasiran) ist eine von der FDA zugelassene siRNA-Therapie zur Senkung des Triglyceridspiegels bei erwachsenen Patienten mit familiärer Chylomikronämiesyndrom (FCS). Familiarer Chylomikronämiesyndrom ist eine äußerst seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit. Aufgrund von Genmutationen in den Schlüsselenzymen oder Apolipoproteinen, die an den Chylomikronmetabolismus beteiligt sind, ist die Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) stark verringert oder fehlt ganz, was dazu führt, dass Chylomikronen in großen Mengen im Blut akkumulieren. Die Patienten haben einen äußerst hohen Triglyceridspiegel und sind anfällig für schwere klinische Symptome wie Pankreatitis, was die Lebensgesundheit der Patienten schwerwiegend bedroht.

Die bestehenden Behandlungsmöglichkeiten für FCS-Patienten sind begrenzt, und die Patienten brauchen dringend effektivere Therapieverfahren. Plozasiran senkt den Triglyceridspiegel,