Fünf Jahre nach Google KI wird zur Göttlichkeit erhoben, AlphaFold erobert die Nobelpreise, und die Strukturen von 200 Millionen Proteinen werden vollständig vorhergesagt.

Ein 50-jähriges Rätsel der Proteinstruktur wurde von KI auf wenige Minuten reduziert! Die neueste Zusammenfassung von Nature zeigt, dass AlphaFold von 3,3 Millionen Forschern genutzt wurde. In der Türkei haben zwei Studenten mit diesem kostenlosen Tool 15 Strukturuntersuchungen abgeschlossen und die Barrieren der Forschung aufgebrochen. Die Welt der Forschung rückt erstmals mit „digitaler Geschwindigkeit“ voran.

Haben Sie schon mal bis zwei Uhr nachts im Labor verbracht?

Enzymspaltung, Reinigung, Gerätebetrieb, Parameteranpassung und schließlich das Dazustehen vor einem verschwommenen Band und das ständige Wiederholen eines Satzes im Kopf: Wenn das jetzt kein Ergebnis bringt, habe ich das ganze Jahr umsonst verbracht.

Auf der anderen Seite der Welt starren auch zwei türkische Studenten auf den Bildschirm.

Aber was sie erwarten, ist nicht das Ergebnis eines Geräts, sondern die Strukturkarte, die ein KI-Modell namens AlphaFold ausspuckt.

Später haben sie diese Strukturen in 15 Studien zusammengefasst.

Ohne Prominenz aus der Forschung und ohne teure Ausrüstung, das „Kernwerkzeug“ ist einfach eine kostenlose Website.

Dies ist nicht nur eine Effizienzrevolution, sondern eher wie ein „Superwerkzeug-Handbuch“ für Forscher der neuen Ära.

Ein 50-jähriges Rätsel wird von KI beschleunigt

Wie sehen Proteine eigentlich aus? Diese Frage hat die Menschheit eine ganze halbe Jahrhundert lang geplagt.

Man kann sich Proteine als „miniaturisierte komplexe Maschinen“ in der Zelle vorstellen, die präzisesten Zahnräder des Lebens.

Sie sind einfach eine Kette von Aminosäuren, die sich in der Zelle selbst zu einer präzisen 3D-Struktur falten müssen.

Eine kleine Fehlfaltung kann dazu führen, dass sie ihre Funktion verlieren, oder sogar zu toxischen Ablagerungen werden und Krankheiten auslösen.

Schematische Darstellung der AlphaFold-Modellstruktur von p53. Es ist eines der beliebtesten Proteine in der AlphaFold-Protein-Datenbank.

In der Vergangenheit hat es oft ein Jahr oder länger gedauert, um die 3D-Struktur eines Proteins zu ermitteln, und es wurden Millionen an Experimentkosten investiert, um an einen Röntgenkristallographen oder ein Kryo-Elektronenmikroskop zu gelangen.

Die Forschungszeitlinie blieb an diesem Punkt hängen, und zwar jahrzehntelang.

bis 2020, als AlphaFold 2 beim CASP14-Wettbewerb auftrat - es kann allein anhand der Aminosäuresequenz die räumliche Struktur eines Proteins berechnen, und viele Vorhersagen stimmen fast genau mit den experimentellen Bildern überein.

Strukturbiologen haben erstmals gemerkt: Das 50-jährige Hindernis kann von KI in wenigen Minuten berechnet werden.

Ab diesem Tag ist das Experiment nicht mehr der einzige Zugang.

Eine kostenlose Website bringt zwei Studenten in die „Schwarze Kiste“

Was das Spiel verändert hat, ist die zweite Maßnahme von DeepMind: Sie haben den Code von AlphaFold2 und die vorhergesagten Strukturen direkt kostenlos im Internet veröffentlicht.

In der heutigen AlphaFold-Protein-Datenbank gibt es bereits über 200 Millionen Strukturvorhersagen.

Mit traditionellen Experimenten würde es Millionen von Jahren dauern, um diese Menge an Daten zu sammeln.

Das Wichtigste ist: Jeder kann es nutzen.

Die Statistiken von Nature zeigen, dass die AlphaFold-Datenbank von rund 3,3 Millionen Menschen weltweit genutzt wurde, die Nutzer sind in über 190 Ländern verteilt, und mehr als eine Million kommen aus Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen.

Strukturbiologie, ein Fachgebiet, das einst stark auf teure Ausrüstung und wenige Prominenz angewiesen war, hat erstmals echte „globale Nutzer“.

Für die beiden türkischen Studenten bedeutet dies: Sie müssen nicht in ein erstklassiges Labor gehen, um direkt an die „atomaren Details“ der Proteinwelt zu gelangen.

Was sie tun, ist einfach und zugleich riskant.

Sie werfen die Membranproteine, die mit traditionellen Methoden am schwierigsten zu untersuchen sind, eines nach dem anderen in AlphaFold, um zu sehen, ob sie die Struktur wirklich verstehen können.

Eines ihrer Forschungsobjekte ist EAAT1 - ein Protein, das auf der Hirnmembran Neurotransmitter transportiert.

Es ist wie ein U-Boot, das in der Lipiddoppelschicht liegt und in traditionellen Experimenten fast ungreifbar ist, und es ist schwierig, seine Struktur zu klären.

Schematische Darstellung der AlphaFold-Modellstruktur von EAAT1 oder ähnlicher Membranproteine

Mit Hilfe der von AlphaFold bereitgestellten Struktur können die beiden Studenten direkt an der 3D-Modellstruktur arbeiten und sie umbauen.

Sie beziehen sich auf die QTY-Methode in der Membranprotein-Neukonstruktion und ersetzen die schwerlöslichen hydrophoben Aminosäuren durch leichter lösliche Versionen, um das „U-Boot“ im Experiment besser kontrollierbar zu machen.

In der Vergangenheit war dies ein Projekt, das nur von erstklassigen Molekularbiologie-Laboren angegangen werden konnte und Jahre an Fehlversuchen erforderte.

Heute ist es eher eine effiziente Rechen- und Analyseaufgabe.

Und sie sind nicht alleine. In Wien hat das Pauli-Team jahrelang an einer Frage geforscht:

Wie erkennt das Protein Bouncer auf der Eizelloberfläche von Zebrabärblingen tatsächlich die Spermien?

Nature hat über ihr Zusammentreffen mit AlphaFold berichtet.

Das Modell hat ein Protein namens Tmem81 vorhergesagt, das bisher fast unbeachtet war. Es fungiert wie eine Klammer und stabilisiert zwei Spermienproteine, um eine präzise Bindungstasche für Bouncer zu schaffen.

Schematische Darstellung des Bouncer-Tmem81-Komplexes

Nachfolgende Experimente haben diese Bindungsmethode Schritt für Schritt bestätigt. Die romantisch klingende Frage, wie Spermien die Eizelle finden, wurde in eine klare Strukturgeschichte zerlegt.

Pauli hat in einem Interview einmal sehr direkt gesagt:

Wir verwenden AlphaFold jetzt in fast allen unseren Projekten. Es ermöglicht uns, Dinge zu sehen, die wir früher nicht sehen konnten.

Von der Fruchtpflückerei zum Samensuchen: Die Forschungslandschaft hat sich wirklich verändert

Wenn die Strukturvorhersage so einfach wie das Nachschlagen in einem Lexikon wird, beginnen die Forschungsthemen der Forscher sich zu verändern.

AlphaFold hat den Wissenschaftlern erstmals geholfen, die riesige und komplexe Struktur von apoB100 aufzuklären.

Es spielt eine Schlüsselrolle bei der Arteriosklerose und wird oft als „ein zusammengewürgtes Proteingeflecht“ beschrieben.

Schematische Darstellung der apoB100-Struktur

Ähnlich verhält es sich mit Tumor-assoziierten Proteinen wie p53. Die Strukturen dieser Zielproteine sind für die Arzneimittelentwicklung und die Erforschung der Krankheitsmechanismen von entscheidender Bedeutung.

Die wirklich interessante Veränderung zeigt sich hinter den Daten.

Nachdem Nature eine Vielzahl von Forschungsaufzeichnungen gesammelt hat, hat sie festgestellt, dass die Forscher, die AlphaFold nutzen, etwa 40 % mehr neue Proteinstrukturen einreichen als die Kontrollgruppe.

Wenn man nur die experimentellen Strukturen betrachtet, die in die Protein Data Bank eingetragen wurden, wird der Unterschied noch deutlicher:

Die Teams, die AlphaFold nutzen, reichen etwa 50 % mehr Strukturen ein als diejenigen, die es nicht nutzen, und liegen auch deutlich vor den Forschern, die andere „avantgardistische Methoden“ anwenden.

Dies bedeutet, dass KI nicht nur die Forschung beschleunigt, sondern auch mehr Menschen befähigt, sich an die schwierigsten, komplexesten und unsichersten Strukturen zu wagen.

Nature beschreibt diesen Trend in einem poetischen Satz:

Strukturbiologie geht von der „Validierungszone“ in die „Erkundungszone“.

Was noch seltsamer ist, ist, dass die Zitationskurve des 2021 erschienenen AlphaFold-Artikels bis heute nicht abfällt.

Normalerweise erreichen hochzitierte Artikel im Bereich der Lebenswissenschaften ein bis zwei Jahre nach ihrer Veröffentlichung ein Plateau oder sehen sogar einen Rückgang.

Aber der AlphaFold2-Artikel in Nature hat stetig an Zitierungen gewonnen, und der gleitende Durchschnitt hat inzwischen über 800 erreicht.

Dies ist kein einmaliger „Themenrausch“, sondern ein Werkzeug, das ständig von neuen Projekten wiederverwendet wird.

Statistiken zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit, dass Studien im Zusammenhang mit AlphaFold2 in klinischen Artikeln zitiert werden, etwa doppelt so hoch ist wie bei normalen Strukturbiologiearbeiten; auch die Wahrscheinlichkeit, dass sie in Patenten zitiert werden, ist deutlich höher.

Für viele Menschen, die an der Arzneimittelentwicklung und -umsetzung arbeiten, ist AlphaFold nicht nur ein Mittel, um sich eine Strukturansicht anzusehen, sondern ein echtes Produktivitätstool.

AlphaFold 3: Die gesamte Lebenswechselwirkungskarte zeichnen

Wenn AlphaFold2 die Frage beantwortet, wie sich Proteine falten, will AlphaFold3 die Frage beantworten, wie diese Moleküle miteinander interagieren.

Natures Bewertung ist direkt:

Dies ist ein entscheidender Wendepunkt von der „Strukturvorhersage“ zur „Modellierung von Lebenssystemen“.

In AlphaFold3 kann dasselbe Modell die Wechselwirkungen zwischen Proteinen, DNA, RNA und kleinen Molekül-Liganden gleichzeitig wahrnehmen.

Forscher können sehen, wie ein potenzielles Arzneimittel in die Tasche eines Zielproteins passt, wie das Spike-Protein eines Virus von Zuckerketten umhüllt wird und wie es von Antikörpern erkannt wird.

Die von AlphaFold 3 vorhergesagte Struktur der Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein eines Erkältungsvirus (blau), Antikörpern (türkisgrün) und Monosacchariden (gelb) stimmt in hohem Maße mit der realen Struktur (grau) überein.

Diese atomare „Panoramansicht“ wird direkt in den Arzneimittelentwicklungsprozess integriert.

Isomorphic Labs, gegründet von Mitgliedern des DeepMind-Teams, nutzt AlphaFold3 für die KI-gestützte Arzneimittelentwicklung und wandelt diese Vorhersagen in reale potenzielle Arzneimittel um.

Leichtere Anwendungen finden sich in den Ecken, die wir oft übersehen.

Manche nutzen AlphaFold, um das Schlüssel-Immunprotein Vitellogenin in Bienen zu analysieren und die KI-gestützte Züchtung zu leiten, um krankheitsresistentere Bienenvölker zu züchten;