Zwei wichtige Punkte wurden durchbrochen, und kleine Nukleinsäuren sind wieder heiß.

In jüngster Zeit haben viele Pharmaunternehmen häufige Aktivitäten im Bereich der kleinen Nukleinsäuren unternommen.

Am 8. November hat Eli Lilly eine Kooperationsvereinbarung mit Shenyin Biotech unterzeichnet, die einen maximalen Wert von 1,2 Milliarden US - Dollar haben kann. Beide Unternehmen werden gemeinsam RNAi - Therapien für Stoffwechselerkrankungen entwickeln und vermarkten.

Kurz zuvor, am 30. Oktober, hat Innovent Biologics das siRNA - Patent WO2025223537A1 veröffentlicht. Das Patent betrifft den Fortschritt bei der Entwicklung von kleinen Nukleinsäuremedikamenten für den INHBE - Target. INHBE wird hauptsächlich in der Leber exprimiert und es wurde bewiesen, dass es eine positive Korrelation mit Insulinresistenz und Body - Massenindex beim Menschen aufweist. Innovent Biologics hat sich der Gruppe der Unternehmen angeschlossen, die eigene kleine Nukleinsäuremedikamente entwickeln.

Am 26. Oktober hat Novartis einen Kaufvertrag mit Avidity Biosciences unterzeichnet. Der Gesamtkaufpreis beträgt 12 Milliarden US - Dollar, was das größte Kaufgeschehen im Bereich der kleinen Nukleinsäuren ist. Avidity ist ein Pionier im Bereich der AOC (Antikörper - gekoppelte Oligonukleotide). Durch die AOC - Medikamentenform kann es kleine Nukleinsäuremedikamente gezielt an Muskeln, Herzen und andere Bereiche liefern. Durch diesen Kauf wird Novartis Zugang zu Aviditys Neurologie - Pipeline und differenzierten Technologieplattformen erhalten, darunter 3 fortgeschrittene klinische Pipelines: Del - zota, Del - desiran und Del - brax.

Zusammen mit den früheren Aktivitäten von Sanofi und CRISPR in diesem Bereich können wir sehen, dass die kleinen Nukleinsäuremedikamente wieder lebendig geworden sind. Auf technischer Ebene hat der Durchbruch bei der Liefertechnologie die Anwendungsbereiche der kleinen Nukleinsäuremedikamente über die Leber hinaus erweitert und den kommerziellen Raum erheblich vergrößert. Auf der Ebene der kommerziellen Zusammenarbeit haben die MNCs eine Reihe von Projektkooperationen und sogar große Kaufgeschäfte im Bereich der kleinen Nukleinsäuren durchgeführt.

Abbildung 1. Hauptsächlich Projektkooperationen im Bereich der kleinen Nukleinsäuren in den letzten sechs Monaten (Quelle: Zusammenstellung von Arterynet)

Insbesondere Novartis hat sich auf allen Fronten engagiert und um das Gebiet der kleinen Nukleinsäuremedikamente herum eine Reihe von Aktivitäten in zwei Richtungen durchgeführt: die Erweiterung der Indikationen und die Verbesserung des Lieferungssystems. Diese beiden Richtungen sind auch die Schlüsselfaktoren, die die Entwicklung der kleinen Nukleinsäuremedikamente einschränken. Mit den Durchbrüchen von innovativen Pharmaunternehmen in China und im Ausland in diesen beiden Richtungen hat der Bereich der kleinen Nukleinsäuren eine neue Entwicklungschance erhalten. Der aktuelle Entwicklungsstand im Bereich der kleinen Nukleinsäuren ist wie ein Auto, das auf die Autobahnrampe fährt und beginnt, sich zu beschleunigen. Wang Meng, der Geschäftsführer von Youjia Biotech, hat Arterynet ein anschauliches Vergleichsbeispiel gegeben.

Erweiterung der Indikationen

Seit 2016 wurden mehrere kleine Nukleinsäuremedikamente nacheinander zugelassen. Nach 2018 wurde das erste siRNA - Medikament zugelassen, aber die Anwendungsbereiche waren hauptsächlich auf Leberindikationen konzentriert. Nehmen wir siRNA als Beispiel: Von den weltweit zugelassenen 7 siRNA - Medikamenten verwenden 6 GalNac als Lieferungsmethode und 1 LNP. Alle zielen auf die Leber ab.

Die Entwicklung von Medikamenten, die nur für Leberindikationen geeignet sind, hat nur geringe Unterschiede in der Lieferungseffizienz und der Wettbewerb ist relativ heftig. Mit den Durchbrüchen von innovativen Pharmaunternehmen bei Produkten für große Indikationen wie Herz - Kreislauf - Krankheiten und Krebs werden die Anwendungsbereiche der kleinen Nukleinsäuremedikamente erweitert und der kommerzielle Wert vergrößert.

Novartis siRNA - Medikament Leqvio, das auf PCSK9 abzielt, ist das erste zugelassene kleine Nukleinsäuremedikament für chronische Krankheiten. Dieses Medikament wurde 2021 von der FDA zur Markteinführung zugelassen und ist zur Behandlung von Erwachsenen mit atherosklerotischen kardiovaskulären Krankheiten (ASCVD) oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), die eine zusätzliche Reduzierung des LDL - C benötigen, in Kombination mit Diättherapie und der maximal vertraglichen Dosis von Statinen zugelassen. Das heißt, dass Leqvio ursprünglich als Hilfsbehandlung für Statine zugelassen wurde. Leqvio muss nur zweimal im Jahr injiziert werden, um eine anhaltende Reduzierung des LDL - C zu erzielen.

Am 31. Juli 2025 hat Novartis angekündigt, dass die US - FDA die Antrag auf Erweiterung der Indikation von Leqvio genehmigt hat, so dass es als Monotherapie in Kombination mit Diätkontrolle und Bewegung zur Reduzierung des LDL - C - Spiegels bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie verwendet werden kann. Seitdem ist Leqvio ein erstes Linien - Medikament zur Behandlung von Hypercholesterinämie, was den kommerziellen Raum erheblich erweitert hat.

Von 2021 bis 2024 ist der Umsatz von Leqvio von 12 Millionen US - Dollar auf 754 Millionen US - Dollar gestiegen. Im ersten Halbjahr 2025 hat er im Vergleich zum Vorjahr um 66 % auf 555 Millionen US - Dollar zugenommen. Es ist wahrscheinlich, dass Leqvio in Zukunft ein Blockbuster - Medikament mit einem Umsatz von über 3 Milliarden US - Dollar werden wird. Der erfolgreiche kommerzielle Einsatz von Leqvio hat die siRNA - Medikamente in den Bereich der häufigen Krankheiten geführt.

Derzeit steigt die Anzahl der Forschungs - und Entwicklungspipelines von innovativen Pharmaunternehmen weltweit im Bereich der kleinen Nukleinsäuren kontinuierlich. Die Anzahl der in - Entwicklung - Pipelines für Krebs und Herz - Kreislauf - Krankheiten führt an. Nehmen wir die in - Entwicklung - siRNA - Medikamente in China als Beispiel: Die Anzahl der in - Entwicklung - Pipelines für Herz - Kreislauf - Krankheiten führt an, und die meisten befinden sich in der frühen klinischen Phase, was zeigt, dass die innovativen Pharmaunternehmen in China schnell in diesen Bereich eintreten.

Abbildung 2. Indikationssituation der in - Entwicklung - siRNA - Medikamente in China (Quelle: Guotai Haitong Securities)

Derzeit befinden sich alle kleinen Nukleinsäuremedikamente, die in China in der klinischen Phase vorne liegen, auf der siRNA - Route. VSA003 von Weiyazhen Biotech hat die klinische Phase III erreicht.

Abbildung 3. Kleine Nukleinsäuremedikamente mit vorne liegender klinischer Entwicklung (Quelle: PharmaCube)

Am 18. Dezember 2024 wurde VSA003 beim Peking Union Medical College Hospital erfolgreich an den ersten Patienten in der Phase - III - Studie verabreicht. VSA003 ist ein innovatives siRNA - Medikament, das auf ANGPTL3 abzielt. Das Medikament kann durch einen LDLR - unabhängigen und - abhängigen doppelten Cholesterin - senkenden Mechanismus effektiv den LDL - C - Spiegel bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) senken. Der Wirkungsort von VSA003, ANGPTL3, unterscheidet sich von den Wirkorten der klinisch empfohlenen Statine, PCSK9 - Inhibitoren, Cholesterin - Resorptionsinhibitoren, Antioxidantien, Gallensäure - Chelatoren, Nikotinsäure und Fibraten.

Angesichts des neuartigen Mechanismus und des Therapiepotenzials von VSA003 hat die CDE VSA003 im Januar dieses Jahres die Qualifikation als bahnbrechende Therapie für HoFH verliehen. Es ist wahrscheinlich, dass es das weltweit erste zugelassene kleine Nukleinsäuremedikament für den ANGPTL3 - Target werden wird.

Anzahl gemessen hat Bowang Pharma, das "Dunkles Pferd" im Bereich der kleinen Nukleinsäuren, die meisten in - Entwicklung - Pipelines. Derzeit befinden sich 4 Produkte in der klinischen Phase I/II und Phase II. Chinesische führende Unternehmen für innovative Medikamente wie CSPC, Hengrui und Chia Tai Tianqing haben auch in - Entwicklung - Produkte, deren Indikationen von Leberkrankheiten auf große Krankheiten wie Herz - Kreislauf - Krankheiten und Krebs erweitert wurden.

Insbesondere ist es bemerkenswert, dass einige Produkte für große Indikationen die Aufmerksamkeit von innovativen Pharmaunternehmen auf sich gezogen haben. Beispielsweise das kleine Nukleinsäuremedikament für den INHBE - Target, das am Anfang des Artikels erwähnt wurde. INHBE codiert das Aktivin E - Protein und ist eng mit dem Fettstoffwechsel verbunden. Das kleine Nukleinsäuremedikament für den INHBE - Target beginnt die Aufmerksamkeit von Biotech - Unternehmen zu erregen.

Abbildung 4. Chinesische kleine Nukleinsäuremedikamente für INHBE tauchen auf (Quelle: PharmaCube)

Fortschritte bei der Liefertechnologie

Neben der Erweiterung der Indikationen ist der Fortschritt bei der Liefertechnologie eine weitere Richtung für die Entwicklung der kleinen Nukleinsäuremedikamente.

Die Lieferungsmethode und - effizienz sind die Schlüssel, ob kleine Nukleinsäuremedikamente in die Zellen eindringen und wirken können. Es gibt zwei Herausforderungen für die Einnahme von kleinen Nukleinsäuremedikamenten in die Zellen: Erstens wird RNA, die im Blut exponiert ist, leicht von RNase - Enzymen im Plasma und Gewebe abgebaut. Zweitens ist es schwierig, negativ geladene RNA durch die Zellmembran in die Zelle zu bringen. Chemische Modifikationen von Nukleotiden können die Substratspezifität verbessern und die Stabilität gegenüber Nukleasen erhöhen. Die Entdeckung der GaINAc - Technologie hat das Problem der Lieferung von kleinen Nukleinsäuremedikamenten gelöst.

GalNAc kann spezifisch den asialoglycoprotein - Rezeptor (ASGPR), der auf der Oberfläche von Hepatozyten hoch exprimiert wird, erkennen und eine effiziente Leber - Targeting - Strategie ermöglichen. Dadurch kann eine ausreichende Menge an Nukleinsäuren in die Zellen gebracht werden. Das Lieferungssystem ist die Kernbarriere für die Industrialisierung von kleinen Nukleinsäuremedikamenten. GalNAc ist zur Hauptstrategie für die intrazelluläre Lieferung in der Leber geworden. Die Kernherausforderung für die extrahepatische Lieferung besteht darin, ähnlich wie GalNAc die Leber erkennt, Rezeptoren zu finden, die in anderen Geweben hoch exprimiert werden, und Lieferungswerkzeuge zu entwickeln, die komplexe biologische Barrieren wie die Blut - Hirn - Barriere überwinden können, um eine gezielte Lieferung an Nieren, Zentralnervensystem, Muskel und Fettgewebe zu erreichen.

Derzeit wurden graduell Fortschritte bei der extrahepatischen Lieferung erzielt. Methoden wie AOC, TRiM und C16 für extrahepatische Lieferung treten in Erscheinung.

AOC besteht aus Oligonukleotiden (wie siRNA oder ASO), die über eine gerichtete oder ungerichtete Kopplung an spezifische Antikörper gebunden sind. AOC nutzt die hohe Affinität von Antikörpern für spezifische Zelloberflächenantigene für eine präzise Erkennung und Bindung und wird dann durch Endozytose in die Zelle aufgenommen. Nachdem es in die Zelle gelangt ist, wird der Linker in einer bestimmten intrazellulären Umgebung gespalten, um das wirksame Oligonukleotid - Payload effizient freizusetzen. AOC kann die hohe Selektivität von Nukleinsäuremedikamenten und die zielgerichtete Lieferung von Antikörpern effektiv kombinieren.

Avidity Biosciences ist das führende Unternehmen im Bereich der AOC. Seine proprietäre AOC - Plattform kann auf bisher unzugängliche Zelltypen abzielen und die Nebeneffekte reduzieren. Derzeit befinden sich drei AOC - Projekte in der klinischen Entwicklung, die auf drei verschiedene seltene Krankheiten, nämlich Myotonic Dystrophie Typ 1 (DM1), Facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) und Duchenne Muskeldystrophie (DMD), abzielen. Darüber hinaus werden auch AOC - Medikamente für andere DMD - Projekte, seltene neuromuskuläre Krankheiten und seltene präzise Herzkrankheiten entwickelt.

Abbildung 5. In - Entwicklung - Pipelines von Avidity Biosciences (Quelle: Unternehmenswebseite)

Del - zota ist ein interessantes Produkt in Aviditys Pipeline. Es besteht aus einem monoklonalen Antikörper, der auf den Transferrin - Rezeptor Typ 1 (TfR1) abzielt, und einem Oligonukleotid. TfR1 wird in Muskelgewebe stark exprimiert. Der monoklonale Antikörper, der auf TfR1 abzielt, kann durch Bindung an den Rezeptor auf der Oberfläche von Muskelzellen die muskel - spezifische Lieferung von Oligonukleotiden verbessern.

Im September dieses Jahres hat Avidity Biosciences angekündigt, dass Del - zota in