明确的百亿美元市场，与未解的STAT6

自免赛道炙手可热的下一代Th2炎症新星靶点，摔了个跟头。

日前，STAT6降解剂SAR448272临床开发被叫停。这款药物今年8月才刚刚进入I期临床，从入组到叫停仅历时两个多月，给持续升温的STAT6赛道浇了一盆冷水。

作为IL-4/IL-13 通路下游的核心转录因子，STAT6被视作能同时阻断两条经典Th2炎症通路的“理想靶点”；叠加蛋白降解技术的成药突破，该靶点一度吸引国内外一众药企争相布局，Kymera更是预测2030年该市场规模将超270亿美元。

但SAR448272的折戟再次印证了创新药的铁律：靶点机制成立，并不等于药物开发成功。单一分子的失败，也不会浇灭整个赛道的热度，只是从高降解率到临床获益，STAT6还需要更多临床数据来证明。

“全明星”通路上的理想靶点

STAT6的研发价值，来自它在Th2型炎症信号网络中的位置。

IL-4和IL-13虽然受体结合方式不同，但最终都能激活JAK-STAT6信号。IL-4通过IL-4Rα与共同γ链或IL-13Rα1组成的受体传递信号，IL-13则主要通过IL-4Rα与IL-13Rα1组成的受体发挥作用。受体激活后，JAK激酶促使STAT6磷酸化，后者进一步二聚化并进入细胞核，调控Th2细胞分化。

这意味着，靶向STAT6有望同时阻断两条通路的下游信号，覆盖更广泛的Th2型炎症疾病，市场想象空间远超上游单靶点药物。

目前，上游的IL-4、IL-13及其受体，已经诞生了Dupixent、曲罗芦单抗等药物，进一步下游的JAK，也有乌帕替尼、阿布昔替尼等小分子药物获批。

但现有疗法仍有短板，单靶点抗体对部分重度慢性病的疾病清除能力有限，且多为注射剂型，患者依从性偏低；JAK抑制剂则因选择性问题存在更广泛的安全顾虑。

基于庞大的患者基数与口服制剂对注射剂的替代趋势，拥有STAT6降解剂的Kymera曾测算，STAT6靶点覆盖的潜在患者群体超1.4亿人，对应市场规模到2030年将突破270亿美元。

药企的真金白银也在快速涌入。2025年1月11日，吉利德与Leo Pharma达成STAT6口服小分子项目合作，涵盖小分子抑制剂和靶向蛋白降解剂。根据协议，Leo Pharma可获得最高17亿美元付款，其中包括2.5亿美元首付款，还有销售分级特许权使用费。

资本市场的反应同样直接。2025年12月，Kymera公布STAT6 PROTAC管线KT-621治疗特应性皮炎的Ib期积极数据后，当日股价大涨42%。

机制逻辑到市场空间，再到产业资本的双重认可，STAT6的明星靶点地位早已确立。

曲折的成药之路

机制上的完美叙事，从来都不是成药的保证。STAT6的分子结构特征，注定了它是一块难啃的硬骨头。

与激酶等具有明确活性口袋的靶点不同，STAT6主要依靠蛋白质之间的相互作用，以及蛋白质与DNA之间的结合发挥功能，缺少传统小分子药物利用的疏水性结合口袋。

关键组分SH2结构域同样棘手。STAT6被JAK磷酸化后，需通过SH2结构域识别另一STAT6分子上的磷酸化酪氨酸位点（Tyr641）形成二聚体，才能入核调控基因表达。但SH2结构域的结合界面极性极强，传统小分子很难同时兼顾结合活性、细胞通透性与家族选择性，长期以来都难以突破成药性瓶颈。

蛋白降解技术的成熟，为STAT6带来了破局的可能。

与传统抑制剂主要依赖持续占据靶点不同，PROTAC无需结合靶点的功能口袋，仅需结合靶蛋白表面的可及位点，即可招募E3泛素连接酶对靶蛋白进行标记，通过泛素-蛋白酶体途径清除靶蛋白，从而削弱其生物学功能。

这一技术路径绕开了STAT6传统成药的核心障碍，让这一 “不可成药” 靶点迎来了产业化曙光。但成药性问题的解决，只是万里长征第一步。SAR448272的快速叫停，给赛道敲响了警钟。

11月4日，这款仅进入临床两个月多月的STAT6降解剂宣告暂停开发。两个月的临床周期尚不足以判断疗效，Nurix方也发布声明表示：暂停原因来自分子本身的特异性属性，与STAT6靶点机制无关。

目前具体原因尚不清楚，但已有文献及研究对STAT6降解剂的潜在不稳定性进行了提示。

第一重风险指向降解剂的“非特异性”靶向性。由于STAT家族不同成员之间存在一定结构同源性，如何避免对STAT1、STAT3、STAT5等其他蛋白产生非预期影响，是降解剂开发需要考虑的问题。

第二重不稳定性则是关于蛋白降解与靶点功能抑制的转化问题。

2026年2月，《ACS Medicinal Chemistry Letters》刊出一篇专利述评（Patent Highlight），系统梳理了吉利德公开的多篇STAT6相关专利——其中既有小分子抑制剂，也有降解剂。在文章中，作者指出：“尽管取得了这些进展，但降解剂的专利申请文件也揭示了一些重要的局限性。降解后的下游功能后果主要仍是推测性的，体内药效持久性尚未确定。”

第三重风险来自免疫安全的平衡。STAT6处于免疫调节网络的重要位置，降解的深度、持续时间和组织分布都需要谨慎控制。如果药物在多个组织中产生过于广泛、持久的STAT6降解，可能影响正常免疫应答。

SAR448272的折戟，让STAT6赛道的不确定性进一步放大，但与此同时，这也为后续玩家积累了的经验教训。

探索仍在继续

折戟的阴霾并未掩盖赛道的全部希望。全球范围内仍有多款STAT6靶向药物在推进临床研究，部分候选药已交出亮眼的早期临床数据。

其中，进度最快的正是Kymera开发的KT-621。作为全球首个进入临床的STAT6 PROTAC降解剂，KT-621为每日一次口服制剂，其Ib期临床数据已初步验证了该路径的潜力。

在一项针对中重度特应性皮炎患者的Ib期研究中，共有22例患者接受28天治疗，结果显示，患者平均EASI评分下降62.6%，血液中的STAT6中位降解率达到97.5%，皮损组织中的中位降解率达到93.6%。研究未报告与治疗相关的不良事件，无严重或重度不良事件，也未观察到剂量依赖性的不良反应趋势。

Kymera认为，其4周疗效与Dupixent同周期历史数据相当。但需要提示的是，这仍是一项单臂、开放标签、仅22例、4周疗程的早期研究，本身并不足以确立疗效，跨研究比较也需谨慎解读。

与此同时，分析显示KT-621治疗STAT6降解后，多个2型炎症相关生物标志物如TARC、Eotaxin-3和IL-31下降，这再次表明该靶点的影响范围很大，预示着潜在的广阔市场更大。

目前，KT-621已经进入关键的IIb期验证阶段。针对中重度特应性皮炎的BROADEN2研究已完成入组，公司预计2026年底公布数据，进展顺利下2027年中开启III期。同时，针对中重度嗜酸性粒细胞性哮喘的BREADTH IIb期研究也在进行中，预计2027年下半年公布数据。

国内市场同样热闹。

海思科的HSK60002、甘李药业的GLR2053已先后进入1期临床，拟开发适应症均为特应性皮炎。另外，市场猜测8月份海思科以NewCo模式授权出海的临床前自免资产，正是HSK60002。

金赛药业的GenSciP166同样是口服STAT6降解剂，在2026年SID年会入选“最新突破摘要”并首次披露数据。在小鼠特应性皮炎模型的临床前研究中，口服低剂量GenSciP166即可实现动物组织内STAT6近乎完全降解，并有效抑制体内Th2炎症生物标志物的水平。

正大天晴的TQH5528则在2026年欧洲呼吸学会年会公布临床前研究数据：在非人灵长类动物研究中，TQH5528能够实现快速、深度且持续的STAT6降解，降解率超95%。

降解剂之外，小分子抑制剂一侧也不乏海外大药企下注。包括辉瑞、赛诺菲等大药企均在开发相关管线的自免临床研究。

STAT6的热度，本质是自免领域对“更优口服疗法”与“下一代核心靶点”的双重期待。一次早期项目的折戟，也不足以否定整个赛道的价值。

只是，正如前文所说，靶点的理论优势，从来都不能和临床成功划等号。从分子选择性到降解-疗效转化，再到长期免疫安全性，STAT6降解剂需要跨越的门槛还有很多。

接下来，KT-621的IIb期临床数据将是STAT6赛道的关键试金石；与此同时，国产管线的临床推进也将为这个赛道带来更多可能性。

风险永远与机遇共生。在创新药的世界里，所有的“明星靶点”都要走过从理论到现实的漫长试炼。期待STAT6这个新星靶点，能够带来更多好消息。

本文来自微信公众号 “氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：氨基君，36氪经授权发布。