Der Wandel der Zielstrukturen von weltweit zugelassenen Arzneimitteln in den vergangenen 25 Jahren

Im Jahr 2000 wurde der erste Arbeitsentwurf des menschlichen Genoms veröffentlicht. Damals war die Branche optimistisch: Sobald der genetische Code vollständig entschlüsselt ist, werden Krankheitszielstrukturen wie Waren auf Regalen reihenweise vor die Pharmaindustrie gestellt.

25 Jahre später ist die Realität weitaus komplexer als damals angenommen.

Im Jahr 2026 veröffentlichte *Nature Reviews Drug Discovery* eine bahnbrechende Übersichtsarbeit mit dem Titel «The evolving landscape of drug targets». Die Forscher überprüften die Daten nach extrem strengen Kriterien neu: Bis Juni 2025 wirken die 1702 von den drei globalen Aufsichtsbehörden (FDA, EMA, PMDA) zugelassenen Medikamente nur auf 686 nachweislich validierte «pharmakodynamische Zielstrukturen», davon stammen 610 Zielstrukturen von menschlichen Molekülen und 76 von Krankheitserregern.

Darüber hinaus sind 79 % der Medikamente niedermolekulare Wirkstoffe, 19 % Biologika und 2 % andere Modalitäten.

Die Zahlen sind nicht überwältigend, aber hinter ihnen verbirgt sich eine klare Kurve der Epoche: Der Schwerpunkt der Arzneimittelentwicklung verlagert sich zunehmend von der «Suche nach Proteinen mit Bindetaschen» hin zur «Entwicklung von Technologien zur Interaktion mit wichtigen Proteinen».

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Definition und Klassifizierung von Zielstrukturen

Zielstrukturen waren nie objektive Konstanten, sondern stets das Ergebnis statistischer Erfassungsregeln.

Im Jahr 2006 gab das Team um Overington an, dass es weltweit 324 Arzneimittelzielstrukturen gebe, 2017 erreichten vergleichbare Studien diese Zahl bereits auf über 800. Ein Teil des Anstiegs ergab sich daraus, dass jede Untereinheit großer Proteinkomplexe einzeln gezählt wurde: Der mitochondriale Komplex I hat 50 Untereinheiten, spannungsgesteuerte Kaliumkanäle haben 40 Untereinheiten, allein diese beiden Komplexe machen 15 % der gesamten menschlichen Zielstrukturen aus.

Diese neue Übersichtsarbeit führt eine «Subtraktion» durch: Es werden nur Moleküle gezählt, an die das Arzneimittel direkt bindet und die die therapeutische Wirkung vermitteln. Große Komplexe (≥ 5 Untereinheiten) werden als eine funktionelle Einheit gezählt, Zielstrukturen von Krankheitserregern werden über verschiedene Stämme hinweg zusammengefasst, und RNA-Arzneimittel werden den zugehörigen regulierten Proteinen zugeordnet (z. B. TTR-mRNA → TTR-Protein).

Daraus ergibt sich die Zahl 686. Das bedeutet nicht, dass «die Zielstrukturen weniger geworden sind», sondern dass nach dem Entfernen von Überflüssigem der tatsächliche Grund des Gebiets sichtbar wird.

Sie beantwortet eine vernachlässigte Frage: Wie viel von dem von uns angenommenen «Innovationsboom» ist echter Durchbruch, und wie viel ist nur ein Vorteil durch die Art der Zählung?

Bei menschlichen Zielstrukturen ist die Verteilung stark konzentriert: 209 Enzyme (34 %), 101 GPCRs (17 %), 92 Ionenkanäle (15 %) und 73 katalytische Rezeptoren (12 %).

Zusammen machen diese vier Kategorien 78 % aus. Der Rest besteht aus Transportern, Kernrezeptoren, endogenen Peptiden und «anderen Proteinen» im Zusammenhang mit Immunprozessen.

Niedermolekulare Wirkstoffe und Antikörper besetzen unterschiedliche Bereiche: Niedermolekulare Wirkstoffe wirken intrazellulär auf Enzyme, GPCRs, Ionenkanäle, Kernrezeptoren und Transporter; Biologika wirken extrazellulär auf katalytische Rezeptoren, Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere endogene Peptide.

Von den 43 Zielstrukturen für endogene Peptide werden 40 von Biologika abgedeckt, niedermolekulare Wirkstoffe können kaum eindringen. Die einzige Ausnahme ist Voxelotor, das an Hämoglobin bindet.

Das zeigt eines: Ob ein Molekül als Arzneimittel nutzbar ist, hängt zur Hälfte von der Biologie ab und zur Hälfte davon, ob die Technologie es erreichen kann.

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Die Verschiebung des Schwerpunkts auf der Karte der Zielstrukturen

Mit dem Jahr 2000 als Grenze gab es davor 375 Zielstrukturen, in den folgenden 25 Jahren kamen 312 neue hinzu, was einem Anstieg von 84 % entspricht, durchschnittlich etwa 12 pro Jahr, und nach 2010 beschleunigte sich die Zahl auf 15 pro Jahr.

Aber der Zuwachs ist extrem ungleichmäßig verteilt.

1. Stark angewachsene Kategorien: Kinasen, extrazelluläre Peptide, katalytische Rezeptoren

Kinasen: 136 Inhibitoren zielen auf 67 Kinasen ab. Nach Imatinib haben BCR-ABL, EGFR, HER2, JAK und CDK4/6 die gesamte Ära der zielgerichteten Krebstherapie geprägt;

Zielstrukturen für endogene Peptide: In 25 Jahren stieg die Zahl um das 7,2-fache;

Katalytische Rezeptoren: Die Zahl hat sich verdoppelt.

Seit der Zulassung von Gefitinib für EGFR im Jahr 2002 gab es bis 2024 bereits 14 zugelassene Arzneimittel (10 niedermolekulare Wirkstoffe + 4 Antikörper); HER2 wird wiederholt von niedermolekularen Wirkstoffen, monoklonalen Antikörpern und ADCs abgedeckt; für VEGFR2 gibt es 13 zugelassene Wirkstoffe.

2. Stagnierende Kategorien: Ionenkanäle, Kernrezeptoren, GPCRs

Ionenkanäle: Die Zahl stieg von 83 auf 91;

Kernrezeptoren: Die Zahl stieg von 18 auf 19;

• GPCR

Der Anteil neuer Zielstrukturen fiel von etwa 29 % auf 13 %.

Das liegt nicht daran, dass sie unwichtig sind, sondern daran, dass «die leicht als Arzneimittel nutzbaren Mitglieder bereits vollständig erforscht sind». Die verbleibenden Subtypen haben entweder keine selektive Bindetasche, ein hohes Risiko von Off-Target-Wirkungen oder einen unklaren klinischen Nutzen.

3. Niedermolekulare Wirkstoffe sind stärker geworden, aber nicht mehr die einzigen Hauptakteure

Vor 2000 lag die durchschnittliche in-vitro-Wirkungsstärke niedermolekularer Wirkstoffe bei etwa 50 nM, nach 2000 bei etwa 6 nM.

Strukturbiologie, Hochdurchsatz-Screening und rationales Design haben die Genauigkeit bei der Wirkung auf die gleiche Klasse von Zielstrukturen um fast eine Größenordnung verbessert.

Vor dem Jahr 2000 lag das Verhältnis der von niedermolekularen Wirkstoffen und Biologika abgedeckten Zielstrukturen bei 6:1.

Nach 2000 sank es auf 1,35:1.

Im Jahr 2023 erreichte die jährliche Zahl der zugelassenen Biologika erstmals das Niveau der niedermolekularen Wirkstoffe.

Monoklonale Antikörper haben die «extrazelluläre Signalübertragung» zum Hauptwirkungsbereich gemacht: Zytokine, Wachstumsfaktoren, Immun-Checkpoints wirken sich umfassend in den Bereichen Onkologie, Autoimmunerkrankungen und Endokrinologie aus.

ADCs verbinden Antikörper mit niedermolekularen Wirkstoffen, sodass «alte Rezeptoren» neue Wirkstoffe erhalten: Für HER2 gibt es sowohl monoklonale Antikörper als auch ADCs. Die parallele Nutzung mehrerer Modalitäten für die gleiche Zielstruktur ist zu einem Standardvorgehen in der modernen Arzneimittelentwicklung geworden.

RNA-Arzneimittel sind der dritte Weg: 22 Oligonukleotide sind zugelassen (siRNA, ASO usw.); sie wirken nicht auf Proteine, sondern auf mRNA, das Spleißen und die Translation; sie verwandeln Zielstrukturen ohne Bindetasche in «sequenzspezifisch intervenierbare» Zielstrukturen.

Aber die komplementäre Beziehung bleibt bestehen: Antikörper können nicht in das Innere von Zellen eindringen, es gibt bisher kein einziges Biologikum für Kernrezeptoren, nur ein einziges Peptid-Arzneimittel für Transporter und nur ein einziges Ziconotid für Ionenkanäle.

Die Grenzen der Technologie sind die aktuellen Grenzen der Nutzbarkeit als Arzneimittel.

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Geschwindigkeit und Grenzen neuer Arzneimittel

Vom ersten Bekanntwerden der Verbindung bis zur Zulassung beträgt die mediane Entwicklungszeit für niedermolekulare Wirkstoffe 11 Jahre, für Biologika 6 Jahre, für Arzneimittel mit erstmalig neuem Wirkmechanismus durchschnittlich 10 Jahre, und 80 % werden innerhalb von 15 Jahren zugelassen.

Biologika werden schneller entwickelt, nicht weil sie einfacher sind, sondern weil sie eine hohe Zielstrukturspezifität haben, die Pharmakologie vorhersehbar ist, die regulatorischen Wege ausgereift sind und sie in späten Phasen schneller bekannt gemacht und eingereicht werden können.

Aber «schnell» bedeutet nicht «einfach».

Ein First-in-Class-Wirkstoff muss immer zwei Dinge gleichzeitig beweisen: Die Biologie der Zielstruktur ist real, und der klinische Nutzen ist real.

Von den 312 neuen Zielstrukturen mit neuem Wirkmechanismus seit dem Jahr 2000 werden 78 % zuerst durch von der FDA zugelassene Arzneimittel validiert, EMA und PMDA jeweils etwa 11 %. Von den 845 einzigartigen Arzneimitteln erscheinen über 80 % zuerst in den USA, 83 % der Kinaseinhibitoren werden erstmals von der FDA zugelassen.

Die Situation in China ist komplexer: Die Zahl der von der NMPA in den Jahren 2019–2023 zugelassenen neuen Arzneimittel übersteigt die der FDA bereits um 5,4 %, aber die erstmalige Validierung neuer Zielstrukturen im gleichen Zeitraum: 59 in den USA, 0 in China (gemäß der Definition dieser Übersichtsarbeit). Die meisten in China entwickelten Arzneimittel sind «neue Darreichungsformen, neue Kombinationen, neue Patientengruppen», nur wenige haben einen weltweit erstmaligen neuen Wirkmechanismus. Positiv ist, dass 63 einzigartige