Claude unterstützt die Aufklärung der Vault-Struktur von Prokaryoten: KI wird weiter in die Abläufe biologischer Experimente integriert

Am 5. November veröffentlichte Anthropic ein neues Ergebnis seines biologischen Forschungsteams: Mithilfe von Claude haben die Forscher erstmals die vollständige dreidimensionale Struktur des prokaryotischen Vault (Vault-Partikel) aufgeklärt. Die Forschung umfasst mehrere Schritte wie die Abfrage von Proteindatenbanken, die Gestaltung von Versuchsplänen, die Proteinreinigung und die Analyse von Kryo-EM-Bildern. Dabei half Claude dem Team, die Reinigungszeit von Vault-Partikeln von etwa 3 Tagen im herkömmlichen Verfahren auf 90 Minuten zu verkürzen, und das erste Strukturmodell wurde innerhalb von 34 Stunden fertiggestellt.

Am 27. Oktober gab Anthropic bekannt, dass es mit sechs Arzneimittelentwicklungsinstituten zusammenarbeitet, um die Anwendungen von Claude in verschiedenen Phasen der Arzneimittelentwicklung zu erforschen. Die aktuelle Vault-Forschung zeigt weiter den Anwendungspfad von Claude in grundlegenden biologischen Experimenten auf.

Diese Forschung hat die Struktur eines bisher noch nicht vollständig aufgeklärten Proteinkomplexes erhalten und zeigt gleichzeitig die konkrete Art und Weise, wie KI an biologischen Forschungen teilnimmt: Das Modell kann Datenabfrage, Versuchsdesign und Ergebnisanalyse verbinden und unter Anleitung der Forscher am tatsächlichen Versuchsablauf teilnehmen. Diese Fähigkeit wird voraussichtlich auch auf die experimentellen Iterationsphasen in der Target-Forschung, der Protein-Engineering und der Arzneimittelentwicklung ausgeweitet.

Vault aus massiven Proteinsequenzen finden

Vault ist ein großes, bläschenförmiges Proteinkomplex, der in fast allen menschlichen Zellen vorkommt. Seit seiner Entdeckung im Jahr 1986 ist seine spezifische biologische Funktion noch nicht vollständig geklärt. Forscher haben vorgeschlagen, dass es an Prozessen wie dem intrazellulären Stofftransport und dem Zellschutz beteiligt sein könnte, aber es gibt bislang keine endgültige Schlussfolgerung.

Bislang haben Forscher in Prokaryoten und ihren verwandten Viren Proteinsequenzen entdeckt, die eine evolutionäre Verwandtschaft mit Vault-Proteinen aufweisen, aber es fehlen noch direkte Beweise dafür, ob diese Proteine zu einer vollständigen Vault-Struktur zusammengesetzt werden können.

Für diese Forschung wählte Anthropic den Ausgangspunkt von Bakteriophagen. Bakteriophagen sind eine Gruppe von Viren, die Bakterien infizieren, und ihre Proteine benötigen den bakteriellen Wirt, um die Expression abzuschließen. Das Forschungsteam hoffte, Kandidatenproteine zu finden, die eine Vault-Struktur bilden können, und nutzte die Eigenschaften von Prokaryoten mit schnellerem Wachstum und relativ kürzerem Versuchszyklus, um ein Versuchssystem aufzubauen, das leichter zu erforschen ist.

In diesem Prozess beteiligte sich Claude an der groß angelegten Abfrage von Proteinsequenzen und der Kandidatenselektion. Das Forschungsteam suchte nach Zielen aus etwa 15 Milliarden vorhergesagten Proteinsequenzen, wählte anschließend 44 Kandidatenproteine zur experimentellen Validierung aus und bestätigte schließlich, dass das L05-Protein aus Bakteriophagen zu Vault-Partikeln zusammengesetzt werden kann.

Die Forscher exprimierten das L05-Protein in Escherichia coli und klärten seine Struktur durch Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) auf. Die Ergebnisse zeigten, dass dieses Vault aus 96 identischen Proteinkopien besteht, ein Gesamtmolekulargewicht von etwa 9,5 Millionen Dalton hat und einer der größten bekannten Proteinkäfige in bisher berichteten Prokaryoten ist.

Als Kontrolle besteht das menschliche Vault aus 78 Kopien des hauptsächlichen Vault-Proteins. Beide unterscheiden sich in Größe, Innenraum und repetitiver Struktur der Proteine.

Claude beteiligt sich am Versuchsablauf und verkürzt den Zyklus der Strukturaufklärung

Der bemerkenswertere Teil dieser Forschung ist, dass Claude an mehreren Phasen von der computergestützten Analyse bis zur Gestaltung des Versuchsablaufsplans beteiligt ist.

In der frühen Phase der Forschung half Claude bei der Suche in Proteindatenbanken, der Gestaltung von DNA-Konstrukten und unterstützte die Forscher dabei, den experimentellen Validierungspfad für Kandidatenproteine zu bestimmen. Nach Eintritt in die Versuchsphase beteiligte sich Claude auch an der Optimierung der Methoden zur Proteintrennung und -reinigung.

Eine der wichtigsten Verbesserungen stammt aus dem Reinigungsablauf. Herkömmliche Methoden erfordern eine relativ aufwändige Probenbehandlung und dauern normalerweise etwa 3 Tage. Claude schlug vor, das Gemisch nach dem Zerstören der Zellen direkt auf die Chromatographiesäule aufzutragen, um einige vorangehende Reinigungsschritte zu überspringen. Die Forscher bewerteten diesen Plan und validierten ihn experimentell, und schließlich wurde der Ablauf von der Zellprobe bis zur Herstellung des Kryo-EM-Netzes auf etwa 90 Minuten komprimiert.

In der Phase der Strukturaufklärung beteiligte sich Claude auch an der Verarbeitung von Kryo-EM-Daten. Das Forschungsteam analysierte eine große Anzahl von Partikelbildern mit entsprechender Software und rekonstruierte schrittweise die dreidimensionale Struktur des Proteinkomplexes. Anthropic gab bekannt, dass das erste vollständige Strukturmodell innerhalb von 34 Stunden erzeugt wurde, während nach Schätzung des Teams der herkömmliche Ablauf normalerweise mehrere Wochen benötigt, um diese Phase abzuschließen.

Nach Erhalt der vollständigen Struktur validierte das Forschungsteam weiter den Assemblierungsmechanismus von Vault durch Experimente mit Proteinvarianten. Das Team entwarf 15 Varianten des L05-Proteins, von denen die meisten die Kontaktbereiche zwischen benachbarten Proteinmolekülen veränderten. Die Experimente zeigten, dass einzelne Punktmutationen, die teilweise an der Oberseite der Partikel lokalisiert sind, ausreichen, um den normalen Verschluss des Käfigs zu verhindern, sodass das ursprünglich geschlossene Vault zu einem offenen, blumenkranzförmigen Partikel wird.

Die Forscher veränderten auch die Größe des Vault, indem sie repetitive Fragmente im Inneren des Proteins hinzufügten. Das L05-Protein enthielt ursprünglich 7 repetitive Einheiten, das Team replizierte zwei davon, erhöhte die Anzahl der repetitiven Einheiten auf 9 und baute erfolgreich größere Vault-Partikel mit einem um etwa 20 % vergrößerten Innenraum zusammen. Dieses Experiment zeigt, dass die Struktur von Vault einen gewissen Raum für technische Modifikationen hat und liefert Hinweise für das Verständnis möglicher Größenänderungen während seines Evolutionsprozesses.

Die Grenzen der KI-Beteiligung an der wissenschaftlichen Forschung erweitern sich, aber genaue fachliche Beurteilungen sind erforderlich

Bei dieser Forschung wurde nicht nur die dreidimensionale Struktur von Vault aufgeklärt, sondern Claude half den Forschern auch, eine bisher nicht bemerkte kleine Molekül-Tasche im Inneren des Proteins zu identifizieren. Die Kryo-EM-Karte zeigt, dass darin ein kleines Molekül vorkommt, dessen Form dem Coenzym A ähnelt, dessen Identität aber noch nicht bestimmt ist. Dies liefert Hinweise für die weitere Erforschung der biologischen Funktion von Vault.

Anthropic ist der Ansicht, dass die hohle Struktur von Vault in Zukunft voraussichtlich als Nanokapsel zur Abgabe von Biomolekülen wie Enzymen entwickelt werden kann. Allerdings sind der Bildungsmechanismus und die spezifische biologische Funktion von Vault in natürlichen Wirten noch nicht geklärt, und die Forscher haben nicht nachgewiesen, dass es in der natürlichen Umgebung die Funktion des Stofftransports oder der Abgabe übernimmt. Ob es in Zukunft zu einem stabilen und steuerbaren Nanoträger umgewandelt werden kann, der die effektive Beladung und Abgabe von Biomolekülen wie Enzymen realisiert, erfordert noch weitere technische Forschungen und experimentelle Validierungen.

Anthropic erklärte, dass diese Forschung eine neue Art der wissenschaftlichen Zusammenarbeit demonstriert. Sein Team wies darauf hin, dass die Mitglieder zuvor keine Erfahrung in der Erforschung großer Proteinkomplexe hatten und nur begrenzte Kenntnisse im Bereich der Strukturbiologie verfügten. Claude half dem Team, zuvor unbekannte Forschungsaufgaben voranzutreiben, indem es Unterstützung bei der fachlichen Wissensabfrage, der Gestaltung von Versuchsplänen und der Datenanalyse bot, und schloss die Analysearbeiten, die ursprünglich viel länger dauern würden, schnell ab. Das gesamte Projekt dauerte weniger als vier Monate von der Kandidatenselektion, der Probenvorbereitung bis zum Abschluss der ersten Strukturaufklärung des prokaryotischen Vaults.

Wenn KI an experimentellen Wissenschaften teilnimmt, kann Claude jedoch nicht jedes Mal die richtige Antwort liefern. Während des Forschungsprozesses schlug Claude einmal ein Kulturmediumsverfahren vor, das Bestandteile enthielt, die die DNA-Expression in Zellen stören, was zu einer zweiwöchigen Verzögerung des Projekts führte; bei der frühen Verarbeitung von Kryo-EM-Daten übersprang es auch einmal die Standardschritte und erzeugte eine fehlerhafte Strukturkarte. Die Forscher müssen diese Fehler rechtzeitig erkennen und korrigieren.

Das Anthropic-Team gab die Versuchsaufzeichnungen an die Modelltrainer weiter, um ihnen zu helfen, die Fehler von Claude bei wissenschaftlichen Aufgaben zu verstehen und die Modelltrainingsdaten zu verbessern. Mit der Einführung neuer Modellversionen hat sich die Leistung von Claude bei verwandten Aufgaben verbessert: Die Fehler bei der Gestaltung von DNA-Konstrukten sind zurückgegangen, und die Fähigkeit, potenzielle Risiken von Experimenten zu erkennen, hat sich ebenfalls verbessert.

Daher hängt diese Art der wissenschaftlichen Zusammenarbeit derzeit noch von der fachlichen Beurteilung der Forscher ab. Das Anthropic-Team resümierte: In vertrauten Forschungsbereichen können die Forscher die Fehler von Claude relativ schnell erkennen; in Bereichen mit relativ unzureichenden Kenntnisreserven können diese Fehler jedoch zusätzliche Zeitkosten verursachen.

Mit anderen Worten: Claude hat dem Forschungsteam nicht geholfen, die Risiken zu beseitigen, die aus unzureichenden fachlichen Beurteilungen resultieren.

In der Vergangenheit konzentrierten sich die Diskussionen über KI-gesteuerte Arzneimittelentwicklung meist auf rechenintensive Aufgaben wie die Vorhersage von Proteinstrukturen, die Generierung von Molekülen, die Target-Erkennung und die Selektion von Kandidatenverbindungen. Bei dieser Forschung nahm die KI kontinuierlich an Literatur- und Datenbankabfragen, der Gestaltung von Versuchsplänen, der Optimierung von Probenvorbereitungsmethoden und der Verarbeitung von Versuchsdaten teil, um verschiedene Phasen miteinander zu verbinden, und konzentrierte sich dabei auf ein konkretes wissenschaftliches Problem.

Für die KI-Pharmaindustrie werden in Zukunft Indikatoren beobachtet werden, darunter ob das Modell die Effizienz von Experimenten kontinuierlich verbessern, die Qualität der Forschungsiterationen steigern und dem Forschungsteam helfen kann, experimentelle Ergebnisse zu erzielen, die zuvor schwer zu realisieren waren.

Dieser Artikel stammt aus dem WeChat-Offiziellen Konto "Bright Company" (ID: suchbright), Autor: Chefredakteur rund um die Uhr online, veröffentlicht mit Genehmigung von 36Kr.