Brustkrebs läutet eine neue Revolution der Präzisionstherapie ein
Am 4. September erteilte die FDA dem oralen SERD-Kandidaten Camizestrant von AstraZeneca trotz der Gegenstimmen des beratenden Expertenausschusses die beschleunigte Zulassung.
Diese Wende verwandelte einen ursprünglich zähen regulatorischen Streit direkt in ein Meilensteinereignis der präzisen Onkologie-Therapie.
Camizestrant ist zugelassen zur Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs. Es gibt jedoch eine entscheidende Voraussetzung für die Anwendung: Die Patienten müssen während der Erstlinientherapie mit einem Aromatasehemmer (AI) in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor durch Tests eine ESR1-Genmutation nachweisen.
Genau diese Einschränkung verändert die grundlegende Logik der klinischen Onkologie: Therapieentscheidungen verlagern sich hin zu einem frühen Eingriff anhand molekularer Marker: Bevor eine Raumforderung durch CT oder MRI vergrößert erfasst wird, gibt ctDNA eine Frühwarnung aus und das Therapieschema wird direkt umgestellt. Das bedeutet, dass der Zeitpunkt der Intervention bei Brustkrebs deutlich vorverlegt wird.
Jedoch erreichte die Phase-3-Studie SERENA-4, die darauf abzielte, Camizestrant einem breiteren Patientenkreis zugänglich zu machen, nur eine Woche nach der beschleunigten Zulassung ihren primären Endpunkt nicht. Dies ist bereits das dritte Scheitern oraler SERDs in den letzten Jahren im Bereich der Erstlinientherapie für die Gesamtbevölkerung. Die aufeinanderfolgenden Misserfolge derselben Arzneimittelklasse bei derselben Patientengruppe zeigen, dass das Problem höchstwahrscheinlich in der Übereinstimmung zwischen Wirkmechanismus und Patientenkollektiv liegt, nicht an einem einzelnen Molekül.
In gewisser Weise unterstreicht dies den Wert der präzisen Stratifizierung und des „frühen Eingriffs“ noch stärker. Wie auch immer, eine von der „molekularen Frühwarnung“ angetriebene Revolution in der Onkologie-Intervention hat leise eine Öffnung geschaffen.
/ 01 / Wechsel des Therapieschemas bevor der Tumor wächst
Die grundlegende Logik der traditionellen Onkologie-Therapie lautet in der Regel „dem Feind begegnen, wenn er kommt“: Nur wenn eine bildgebende Untersuchung mittels CT oder MRI bestätigt, dass der Tumor gewachsen ist, wird klinisch die Entscheidung getroffen, das Therapieschema zu wechseln – zu diesem Zeitpunkt haben sich die Krebszellen jedoch oft bereits ausgebreitet.
Die beschleunigte Zulassung von Camizestrant bricht diesen üblichen Pfad. Bei Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs kann während der Erstlinientherapie mit einem AI in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor das Schema auf Camizestrant in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor umgestellt werden, sobald ctDNA eine neu aufgetretene ESR1-Mutation nachweist – selbst wenn bildgebend noch kein Fortschreiten der Erkrankung zu erkennen ist, anstatt weiter auf das bildgebende Fortschreiten des Tumors zu warten.
Dass ctDNA das Risiko früher als bildgebende Verfahren anzeigt, ergibt sich aus den biologischen Eigenschaften der ESR1-Mutation. ESR1-Mutationen treten meist erworben während der Erstlinientherapie mit AI auf, sodass der Östrogenrezeptor die Ligandenabhängigkeit verliert und sich dauerhaft selbst aktiviert – dies ist der Hauptmechanismus der Resistenz gegen die endokrine Therapie.
Noch entscheidender ist, dass dieses Mutationssignal bevorzugt in das periphere Blut gelangt, und der Zeitpunkt, zu dem es von ctDNA erfasst wird, liegt in der Regel vor dem Zeitpunkt, zu dem der Tumor auf bildgebenden Verfahren auf eine sichtbare Größe anwächst. Dies ist die biologische Grundlage für den durch ctDNA gesteuerten frühen Eingriff.
Die Phase-3-Ergebnisse der klinischen Studie Serena-6 bestätigen den klinischen Nutzen des „frühen Eingriffs“. An dieser klinischen Studie nahmen Patienten mit HR+/HER2- Brustkrebs teil. Bei diesen Patienten war in traditionellen bildgebenden Scans (wie CT/MRI) noch kein Fortschreiten der Erkrankung aufgetreten, jedoch wurde durch eine ctDNA-Untersuchung im Blut eine neu aufgetretene ESR1-Mutation nachgewiesen.
Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten, die frühzeitig auf das Schema mit Camizestrant + CDK4/6-Inhibitor umgestellt wurden, das Risiko für Krankheitsfortschreiten oder Tod im Vergleich zu Patienten, die das ursprüngliche Schema fortsetzten, um 56 % gesenkt wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 16 Monate, während es in der Kontrollgruppe nur 9,2 Monate betrug. Darüber hinaus senkte das neue Schema das Risiko für ein Tumorfortschreiten vor dem Wechsel zur nächsten Therapielinie um 23 %. Das Gesamtüberleben ist derzeit noch nicht ausgereift, zeigt aber einen günstigen Trend.
Auf der Sitzung des beratenden Expertenausschusses im April dieses Jahres stellten die Experten das Design von Serena-6 in Frage: Die Studie wurde nicht in einem direkten Kopf-an-Kopf-Vergleich mit dem traditionellen Standard „Wechsel des Therapieschemas erst nach bildgebend nachgewiesenem Fortschreiten“ durchgeführt, und der Anteil der Patienten in der Kontrollgruppe, die das Schema wechselten, war relativ niedrig. Sie befürchteten, dass eine Zulassung unter diesen Bedingungen einen Präzedenzfall schaffen würde, bei dem „Flüssigbiopsie bildgebende Verfahren zur Steuerung klinischer Entscheidungen ersetzt“ – mit Risiken, die sich nur schwer abschätzen lassen. Letztendlich stimmte der Ausschuss mit 6 Gegenstimmen und 3 Zustimmungen ab.
Die Wende ergab sich aus einem wichtigen ctDNA-Analysedatensatz, den AstraZeneca auf Anforderung der FDA nachgereicht hat:
In der 8. Behandlungswoche sank der gesamte ctDNA-Spiegel in der Camizestrant-Gruppe um 99 %, während er in der Kontrollgruppe um 64 % anstieg;
Eine explorative Analyse zeigte, dass die vollständige Eliminierung von ctDNA stark mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens um 61 % korreliert.
Es ist anzumerken, dass diese 61 %ige Verbesserung des Gesamtüberlebens noch ein exploratives Ergebnis darstellt. Doch genau diese klinischen Beweise auf ctDNA-Ebene veranlassten die FDA, ihre Haltung nach einer verlängerten Prüfung zu ändern und Camizestrant die beschleunigte Zulassung zu erteilen.
Damit ist Camizestrant das weltweit erste orale SERD, das das Paradigma der „frühen Intervention durch molekulare ctDNA-Überwachung“ einführt, das traditionelle Rahmenwerk der späten endokrinen Rettungstherapie durchbricht und sich ein früheres Fenster in der Erstlinientherapie sichert.
Dies ist nicht nur ein wichtiger Moment im Bereich der Brustkrebstherapie, sondern bedeutet auch, dass die FDA diese neue Therapiestrategie anerkennt, bei der vor dem üblichen Tumorfortschreiten anhand von Markern aus der Flüssigbiopsie eingegriffen wird.
Natürlich bedeutet die beschleunigte Zulassung, dass AstraZeneca noch durch bestätigende Studien Nachweise erbringen muss – aber die Wende der regulatorischen Haltung selbst ist bereits ein entscheidendes Signal.
/ 02 / Scheitern bei der Erstlinienherausforderung gegen Aromatasehemmer
Nur eine Woche nach der beschleunigten Zulassung von Camizestrant kam die Nachricht vom Scheitern der SERENA-4-Studie.
An dieser Studie nahmen 1371 Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs teil, die noch keine systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Es wurde Camizestrant in Kombination mit Palbociclib mit Anastrozol in Kombination mit Palbociclib verglichen. Die Ergebnisse zeigten eine Verbesserung des PFS in der Versuchsgruppe, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichte.
Das Scheitern von SERENA-4 betrifft ein größeres kommerzielles Ziel. Denn die Studie sollte nachweisen, ob die neue Generation oraler SERDs von Anfang an Aromatasehemmer ersetzen kann. Im Erfolgsfall würde sich der Marktraum von Camizestrant von Patienten mit ESR1-Mutation auf alle Patienten mit HR-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs erweitern.
Leider ließ sich am Ende kein statistisch signifikanter Unterschied beim PFS nachweisen.
Dies ist mit dem Scheitern von Roche vergleichbar. Bei der im März dieses Jahres veröffentlichten Phase-3-Studie persevERA wurde Giredestrant in Kombination mit Palbociclib mit Letrozol in Kombination mit Palbociclib bei der Erstlinientherapie von 992 Patienten verglichen. Auch hier ergab sich nur eine numerische Verbesserung des PFS (medianes PFS 33,1 Monate gegenüber 28,2 Monate), ohne dass eine statistisch signifikante Steigerung erreicht wurde.
Noch früher scheiterte Amcenestrant von Sanofi in der Studie AMEERA-5. Auch diese Phase-3-Studie mit 1068 Teilnehmern verglich ein orales SERD in Kombination mit Palbociclib mit Letrozol in Kombination mit Palbociclib – die eingeschlossenen Patienten waren ebenfalls unselektiert aus der Gesamtbevölkerung der Erstlinientherapie – und das Ergebnis war sogar schlechter als das des Standardschemas.
Drei orale SERDs verschiedener Unternehmen scheiterten nacheinander bei derselben Ausgangslage der „Herausforderung gegen Aromatasehemmer in der Erstlinientherapie für fortgeschrittene Patienten“, was zeigt, dass dieser Weg kurzfristig nicht umsetzbar ist.
Die Ursache liegt möglicherweise in der Mutationsbasis der Patientenpopulation. Eine Analyse der Studie „Kinetik und Determinanten des Nachweises von ESR1-Mutationen bei metastasiertem Brustkrebs“ zeigte, dass ESR1-Mutationen im Blut bei ER+/HER2- metastasiertem Brustkrebs zu Beginn der Behandlung sehr selten sind, mit einer Nachweisrate von nur 3,2 %. Bei Patienten, deren Erkrankung nach der Erstlinientherapie mit einem AI fortgeschritten ist, steigt dieser Anteil auf 41,7 %.
Der Erfolg von SERENA-6 ergab sich genau dadurch, dass der Zeitpunkt erfasst wurde, zu dem sich ESR1-Mutationen unter dem Druck der AI-Therapie bereits angereichert haben und das ursprüngliche Therapieschema seine Wirkung zu verlieren beginnt. Die aufeinanderfolgenden gescheiterten Studien an der Gesamtbevölkerung versuchen, eine Überlegenheit bei einer Population nachzuweisen, bei der die Mutationsrate extrem niedrig ist und die AI-Therapie noch wirksam ist – die therapeutische Wirkung wird durch die Mehrzahl der Patienten ohne Mutation verwässert.
Das „Scheitern“ bei der Gesamtbevölkerung unterstreicht umso mehr den Wert der ESR1-Mutation. Wie Susan Galbraith, Executive Vice President für Onkologie-Forschung und -Entwicklung bei AstraZeneca, sagte: „Wir sind enttäuscht von den Ergebnissen von SERENA-4, aber dies lässt uns noch stärker darauf konzentrieren, den von SERENA-6 definierten Nutzenmaximierten Patientenkreis zu erreichen.“
/ 03 / Paradigmenwechsel im Gange
Derzeit erhalten in den USA etwa 37.000 Patienten mit HR-positivem metastasiertem Brustkrebs eine Kombinationstherapie aus CDK4/6-Inhibitor und endokriner Therapie. Davon weisen etwa 30 % während der Erstlinientherapie vor dem bildgebend nachgewiesenen Fortschreiten eine ESR1-Mutation auf. Dies ist die derzeit erreichbare Patientengruppe für Camizestrant. Die aktuelle kommerzielle Leistung hängt stärker davon ab, ob regelmäßige ESR1-Tests umgesetzt werden können, ob Patienten rechtzeitig erkannt werden und ob Ärzte die Strategie des „frühen Wechsels des Therapieschemas“ akzeptieren.
Für die dahinterstehende Branche der Flüssigbiopsie/ Begleitdiagnostik bedeutet dies ebenfalls eine Umkehr der grundlegenden Logik: ctDNA wird von der Aufsichtsbehörde nicht mehr nur als Instrument zur Prognoseüberwachung anerkannt, sondern als Marker, der Therapieentscheidungen auslösen kann.
Gemäß dem klinischen Design von Camizestrant ist während der Erstlinientherapie alle 2 bis 3 Monate eine Blutuntersuchung erforderlich. Diese kontinuierliche, dynamische ctDNA-Überwachung wird zwangsläufig zu einem Anstieg des Bedarfs an klinischen Untersuchungen führen.
Ein größeres kommerzielles Potenzial ergibt sich aus der noch nicht zugelassenen Indikation für frühes Brustkrebs: AstraZeneca führt die beiden Phase-3-Studien CAMBRIA-1 und CAMBRIA-2 durch, die insgesamt etwa 10.000 Patienten mit mittlerem bis hohem Rezidivrisiko abdecken und die Wirkung von Camizestrant bei der Senkung des Rezidivrisikos in der adjuvanten Therapie bewerten.
Zuvor setzte AstraZeneca für Camizestrant einen Spitzenumsatz von über 5 Milliarden US-Dollar an. Ausländische Analysten gehen davon aus, dass die derzeit zugelassene Patientengruppe für den „Wechsel in der Erstlinientherapie“ nur ein kleiner Teil seines großangelegten kommerziellen Portfolios ist – der zukünftige Hauptumsatzzuwachs hängt von der weiteren Ausweitung auf die adjuvante Therapie bei frühem Brustkrebs ab.
Das ist leicht nachvollziehbar: Über 90 % der Brustkrebspatienten werden in einem frühen Stadium diagnostiziert, und der Markt für adjuvante Therapie ist weit größer als der Markt für die Rettungstherapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Es ist bemerkenswert, dass Giredestrant von Roche nach dem Scheitern in der Erstlinientherapie über die Studie lidERA in die adjuvante Therapie bei frühem Brustkrebs eingestiegen ist und derzeit im Verfahren der vorrangigen Prüfung bei der FDA steht.
Für die Branche liegt die tiefste Bedeutung in dieser Therapielogik: „ctDNA erkennt Probleme vor bildgebenden Verfahren und greift ein, bevor die Resistenz sich ausbreitet“ – diese Logik ist nicht auf orale SERDs beschränkt und auch nicht auf Brustkrebs.
Theoretisch gilt dies für alle Krebsarten, bei denen nachweisbare sekundäre Resistenzmarker existieren und der Marker vor dem bildgebend nachgewiesenen Fortschreiten der Erkrankung auftritt. Beispielsweise können sekundäre Treibermutationen nach zielgerichteter Therapie bei Lungenkrebs oder Resistenzmutationen im Zusammenhang mit dem Androgenrezeptor-Signalweg bei Prostatakrebs zu Zielen werden, an denen ctDNA einen frühen Eingriff auslöst.
Sobald dieser Pfad bei mehr Krebsarten bestätigt wird und sich klinische Therapieentscheidungen von der Abhängigkeit vom bildgebend nachgewiesenen Fortschreiten hin zur Abhängigkeit von molekularen Markern verlagern, könnte sich der gesamte Rhythmus der Onkologie-Therapie vorverlegen und das langfristige Outcome unzähliger Patienten verändern.
Wie ein Analyst der Investmentbank Jefferies in seinem Bericht feststellte, ist die Zulassung von Camizestrant ein wichtiger Moment im Bereich der Brustkrebstherapie. Seine Kernbedeutung liegt nicht nur in dem Arzneimittel selbst, sondern darin, dass es ein völlig neues Therapieparadigma bestätigt.