KI hat ein Lungenmedikament gefunden, das einen nach vierwöchiger Einnahme um 3 Jahre „jünger“ werden lässt.

Ein Medikament, das ursprünglich zur Behandlung von Lungenfibrose entwickelt wurde, lässt Patienten nach vierwöchiger Einnahme um 3 Jahre „jünger“ wirken.

Und dieses Medikament war von Anfang an eng mit KI verbunden: Zuerst bestimmte die KI, welcher Zielpunkt bei Lungenfibrose genau angesprochen werden soll, dann entwarf eine generative KI die entsprechenden Wirkstoffmoleküle.

Diese Geschichte ist uns nicht fern.

Das dahinterstehende Unternehmen Insilico hat seinen Hauptarbeitsort in Hongkong, während das wichtige Team für die Entdeckung und Entwicklung neuer Medikamente langfristig in Zhangjiang, Pudong, Shanghai angesiedelt ist. Vor einigen Jahren wählte die KI aus riesigen Mengen von Krankheitsdaten einen Zielpunkt namens TNIK aus – heute ist diese Entscheidung zu einem echten Medikament geworden, das sich bereits in der späten Phase der klinischen Prüfung befindet.

Im Juli dieses Jahres gab Insilico bekannt, dass Rentosertib offiziell in die Phase-III-Studie eintritt, bei der rund 320 Patienten mit Lungenfibrose an 47 Zentren rekrutiert werden sollen.

Gerade als dieses Lungenmedikament weiter auf den Weg zur Marktzulassung voranschritt, stießen die Forscher in den zuvor aus der Phase-IIa-Studie verbliebenen Blutproben auf ein unerwartetes Signal.

42 Patienten, sechs verschiedene „Alterungsuhren“, wiesen alle in dieselbe Richtung:

Ihr Blut wirkt jünger.

Auf diese Weise steht ein von KI mitentdecktes Lungenmedikament plötzlich in Verbindung mit dem Thema „Anti-Aging“.

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Der vor einigen Jahren von KI ausgewählte Zielpunkt erreicht die Phase III

Bevor ein Medikament offiziell entwickelt wird, muss zunächst ein biologisches Objekt gefunden werden, das eine Intervention wert ist. Es kann ein bestimmtes Protein, ein Rezeptor oder ein Signalweg sein, der eng mit dem Krankheitsverlauf verbunden ist.

Dieses Objekt ist der „Zielpunkt“ des Medikaments.

Das Problem liegt darin, dass der menschliche Körper Zehntausende von Proteinen enthält, und hinter jeder Krankheit stecken zahlreiche Gene, Zellen und Signalwege. In der Vergangenheit hing die Suche nach neuen Zielpunkten von langfristiger Grundlagenforschung ab, bei der Beweise schichtweise angesammelt wurden, bevor langsam beurteilt wurde, welche Richtung sich als Investition lohnt.

Man stellt sich zuerst die Zielscheibe auf und schießt dann den Pfeil ab: Wenn die Beurteilung des Zielpunkts fehlerhaft ist, gerät die nachfolgende Medikamentenentwicklung mit Sicherheit in die falsche Richtung.

Bei der Suche nach Zielpunkten hat die KI eine große Rolle gespielt.

Sie kann gleichzeitig Genome, Transkriptome, Proteome, Krankheitsdatenbanken, Fachaufsätze und biologische Netzwerke auswerten und aus einer Informationsmenge, die weit über die menschliche Verarbeitungskapazität hinausgeht, Verbindungen zwischen Proteinen und Krankheiten finden, die einer weiteren Überprüfung wert sind.

In den letzten Jahren ist die KI-gestützte Entdeckung von Zielpunkten zu einem der wichtigsten Bereiche der KI-gestützten Pharmazeutik geworden. Die Top-Übersichtszeitschrift im Bereich der Medikamentenentwicklung *Nature Reviews Drug Discovery* veröffentlichte in diesem Jahr sogar einen speziellen Übersichtsartikel über die KI-gestützte Erkennung von Zielpunkten. Darin wird festgestellt, dass die KI in diesem Schritt eine immer wichtigere Rolle spielt, aber gleichzeitig betont, dass die tatsächliche Gültigkeit eines Zielpunkts letztendlich durch Experimente und sogar klinische Prüfungen nachgewiesen werden muss.

In diesem Bereich haben BenevolentAI und AstraZeneca schon früh bei Erkrankungen wie chronischer Nierenerkrankung und Lungenfibrose Wissensgraphen und maschinelles Lernen eingesetzt, um neue Zielpunkte aus komplexen Krankheitsdaten zu filtern. Auch Recursion nutzt kontinuierlich umfangreiche phänotypische Daten und maschinelles Lernen, um neue Krankheitsmechanismen zu erforschen: Bei seinem Wirkstoffkandidaten REC-4881 ergab die entscheidende Entdeckung der Plattform, dass „die Hemmung von MEK1/2 zur Behandlung der familiären adenomatösen Polyposis geeignet sein könnte“, und das Präparat befindet sich inzwischen in der Phase-II-Studie.

Dass die KI Menschen bei der Suche nach Zielpunkten hilft, ist nichts Neues. Die eigentliche Schwierigkeit liegt darin, die Forschung voranzutreiben.

Die von Algorithmen ausgewählten Zielpunkte müssen zuerst experimentell überprüft werden. Nach erfolgreicher Validierung muss jemand um sie herum tatsächlich nutzbare Moleküle entwerfen, die dann durch Toxizitätsprüfungen, Tierversuche, Phase-I- und Phase-II-Studien nachweisen müssen, dass sie nicht nur „theoretisch plausibel“ sind.

Viele von KI entdeckte Zielpunkte bleiben in einem der Zwischenschritte stecken.

Die Phase-I-Studie konzentriert sich hauptsächlich auf die Sicherheit, in der Phase-II-Studie werden erste Wirksamkeitssignale und Dosierungen untersucht. In der Phase-III-Studie müssen oft Hunderte oder sogar Tausende von Patienten rekrutiert werden, um das Präparat unter Bedingungen, die der echten klinischen Praxis nahekommen, mit einem Placebo oder der Standardbehandlung zu vergleichen. An diesem Punkt müssen alle vorherigen Schlussfolgerungen, die bei wenigen Dutzend Patienten „selbstverständlich“ erschienen, erneut überprüft werden. Eine scheinbar deutliche Wirksamkeit kann durch eine größere Stichprobenzahl abgeschwächt werden, und unerwünschte Wirkungen, die in kleinen Stichproben nicht auftraten, können zum ersten Mal in Erscheinung treten.

Aus diesem Grund ist die Phase-III-Studie in der Regel auch einer der kritischsten, kostspieligsten und risikoreichsten Phasen vor der Marktzulassung eines Medikaments.

Der bemerkenswerteste Punkt an dem aktuellen Projekt von Insilico ist, dass es Rentosertib bis in die Phase-III-Studie gebracht hat. Das Unternehmen gibt an, dass dies das erste Beispiel ist, bei dem ein Präparat, das auf einem von KI entdeckten neuen Zielpunkt und einem von generativer KI entworfenen neuen Molekül basiert, in die entscheidende klinische Phase eintritt.

Dieser Weg geht zurück auf die Zeit um 2019. Damals nutzte Insilico noch bekannte Zielpunkte wie DDR1 (Discoidin-Domänen-Rezeptor 1), um zu beweisen, dass die generative KI in der Lage ist, Moleküle zu entwerfen. In jenem Jahr erzeugte das Unternehmen mithilfe von KI innerhalb von 21 Tagen Kandidatenmoleküle für DDR1 und schloss die In-vivo- und In-vitro-Validierung ab – aber das war eher eine Demonstration der Fähigkeiten: Die Aufgabe wurde von Menschen vorgegeben, die KI übernahm nur die Lösung.

Insilico begnügte sich nicht damit, Moleküle um bekannte Zielpunkte herum zu finden, sondern wollte seine KI-Plattform zur Zielpunktentdeckung PandaOmics direkt aus Krankheitsdaten neue Behandlungsrichtungen finden lassen. Die idiopathische Lungenfibrose wurde zu einem der Testfelder, und die KI rückte schließlich TNIK (TRAF2- und NCK-interagierende Kinase, eine an der zellulären Signalübertragung beteiligte Proteinkinase) in den Fokus.

Ende 2020 wurde dann das um TNIK herum entworfene Kandidatenmolekül offiziell als präklinischer Kandidat festgelegt – also aus einer großen Anzahl von Alternativmolekülen ausgewählt, um systematische Tierversuche und nachfolgende klinische Entwicklungen zu durchlaufen.

Von dem Beginn der Zielpunktentdeckung bis zur Fertigstellung dieses Kandidatenmedikaments vergingen weniger als 18 Monate. Danach musste der menschliche Körper beurteilen, ob diese Lösung zuverlässig ist.

Im Februar 2022 trat dieses Medikament, das später den Namen Rentosertib erhielt, in die Phase-I-Studie ein. Im Juli 2023 wurde die Phase-IIa-Studie offiziell in China gestartet, bei der 71 Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose eine 12-wöchige Behandlung erhielten.

In diesem Juli startete das Medikament offiziell die groß angelegte klinische Validierung in Phase III.

Allerdings ist es nicht das erste Medikament, das unter Beteiligung von KI bis zur Phase-III-Studie gelangt.

Vor weniger als einem Monat gaben Moderna und Merck gerade ein Beispiel bekannt, das dem Endpunkt noch näher ist.

Am 19. August gaben die beiden Unternehmen bekannt, dass die personalisierte mRNA-Krebsmedikament Therapie Intismeran Autogene (V940 / mRNA-4157) in Kombination mit Keytruda in der Phase-III-Studie INTerpath-001 bei Melanomen positive Ergebnisse erzielt hat. In der Studie wurden 1137 Patienten mit Melanom im Stadium IIB-IV rekrutiert, die nach vollständiger chirurgischer Entfernung noch ein hohes Rückfallrisiko aufwiesen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie sowohl bei dem Schlüsselkriterium des rückfallfreien Überlebens als auch bei dem des fernmetastasenfreien Überlebens der alleinigen Anwendung von Keytruda überlegen ist. Moderna gab an, dass dies das erste Mal ist, dass eine personalisierte Neoantigen-Therapie ein positives Ergebnis in der Phase-III-Studie erzielt.

Die Rolle der KI ist hier ebenfalls konkret zu beschreiben: Im Tumor jedes Krebspatienten können zahlreiche unterschiedliche Mutationen auftreten. Moderna sequenziert den Tumor und das Blut des Patienten, lässt dann einen KI-Algorithmus aus diesen Mutationen maximal 34 „Neoantigene“ auswählen, die das Immunsystem höchstwahrscheinlich aktivieren, und erstellt schließlich eine individuelle mRNA-Therapie, die auf die unterschiedlichen Mutationskombinationen jedes Patienten abgestimmt ist.

Sie folgt nicht dem gleichen KI-Pharma-Entwicklungsweg wie Rentosertib: Bei ersterem lautet die Frage „Welche der vielen Mutationen bei einem Patienten sollen zu einem Impfstoff verarbeitet werden?“, während letzteres eher der Frage nachgeht „Welche der vielen Proteine und Signalwege hinter einer Krankheit eignen sich zur Entwicklung eines neuen Medikamentenzielpunkts?“.

Zusammen betrachtet zeigen die beiden Projekte, dass die von der KI gelieferten Antworten den Bereich der Computer und frühen Experimente verlassen und in die Phase-III-Studie eintreten, die das Schicksal des Medikaments entscheidet.

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Ein Lungenmedikament lässt das Blut „jünger wirken“

Gerade als Rentosertib vor der großen Prüfung in Phase III stand, stießen die Forscher in den aus der Phase-IIa-Studie verbliebenen Blutproben auf ein unerwartetes Signal:

42 Patienten, sechs verschiedene „Alterungsuhren“ erfassten schließlich alle Signale, die in Richtung „jünger“ wiesen.

Am konsistentesten war die Dosierungsgruppe mit zweimal täglich 30 mg: Nach 4 Wochen zeigten fünf der sechs Uhren eine „Verjüngung“ an. In der Gruppe mit einmal täglich 60 mg sanken die von vier, nach dem tatsächlichen Alter trainierten Uhren vorhergesagten biologischen Alter um etwa 2,7 bis 3,5 Jahre.

Das heißt, die oben genannte Aussage „nach vierwöchiger Einnahme um 3 Jahre jünger“ ist nicht vollständig eine Metapher – zumindest anhand von proteomischen Indikatoren scheint eine „Rückverjüngung“ tatsächlich möglich zu sein.

Das hier beschriebene „jünger“ bezieht sich hauptsächlich auf den Gesamtzustand Tausender von Proteinen im Blut.

Das Forschungsteam analysierte erneut die Blutproben aus der Phase-IIa-Studie. Schließlich nahmen 42 Patienten an dieser proteomischen Analyse teil, die vor der Einnahme des Medikaments sowie in der 2., 4. und 12. Woche Blutproben abgegeben hatten.

Die Forscher maßen Tausende von Proteinen in diesen Proben und gaben die Daten dann in sechs unabhängig entwickelte „proteomische Alterungsuhren“ ein.

Die sogenannte Alterungsuhr lässt sich als ein Altersvorhersagemodell verstehen. Mit zunehmendem Alter des Menschen weisen viele Proteine im Blut relativ stabile Veränderungsmuster auf.

Ähnlich wie „das Alter anhand des Gesichts erraten“: Bei Menschen unterschiedlichen Alters zeigen Falten, Hautzustand und Gesichtsstruktur oft bestimmte regelmäßige Veränderungen. Nachdem das Modell Daten von genügend Menschen unterschiedlichen Alters verarbeitet hat, kann es anhand dieser Merkmale abschätzen, wie alt eine Person ungefähr aussieht.

Die proteomische Alterungsuhr funktioniert ähnlich, nur dass sie nicht das Gesicht betrachtet, sondern die Kombination von Hunderten bis Tausenden von Proteinen im Blut.

Die eigentliche Frage der Forscher lautet also: Wird das Blut dieser Patienten nach der Einnahme von Rentosertib auf Proteinebene dem von jüngeren Menschen ähnlicher – oder dem von älteren Menschen?

Die Antwort zeigte sich zumindest in der 4. Woche sehr einheitlich in Richtung ersterer Möglichkeit.

An dieser Stelle muss erwähnt werden, dass diese Frage nicht erst nachträglich von den Forschern eingefallen ist.

Einerseits ist die idiopathische Lungenfibrose selbst eine stark altersabhängige Erkrankung, und der Grund, warum Insilico TNIK ursprünglich in den Fokus r