Auf der Suche nach dem nächsten ADC im Wert von 10 Milliarden US-Dollar

Im Bereich der Onkologika geht die Geburt jedes phänomenalen Blockbustermedikaments stets mit Wohlstand und Schatten einher.

Mit DS-8201 hat Daiichi-Sankyo die ADC (Antikörper-Wirkstoff-Konjugat)-Kategorie auf ein neues Höhepunkt gebracht und den Topo-1-Inhibitor DXd zum Branchenstandard gemacht. Im ersten Halbjahr 2026 belief sich sein weltweiter Umsatz auf 2,961 Milliarden US-Dollar (gegenüber 2,289 Milliarden im gleichen Vorjahreszeitraum), mit einem Quartalswachstum von über 30 %; die Branche geht von einem Spitzenumsatz von mindestens 10 Milliarden US-Dollar, sogar bis zu 15 Milliarden US-Dollar aus.

Dies ist ein ADC-Mythos, der zweifellos in die Geschichte eingehen wird. Aber das Ausmaß dieses Mythos markiert auch die Größe des Schattenbereichs. Während DS-8201 seine Indikationen von der späten Therapiephase schrittweise nach vorne verschiebt, wird die mit DXd verbundene Resistenz gegen Medikamente immer deutlicher. Aktuelle Studien zeigen, dass selbst bei unterschiedlichen Zielstrukturen der Antikörper aufgrund der Verwendung ähnlicher TOP1-Inhibitor-Lasten nach sequenzieller Verabreichung eine signifikante Kreuzresistenz auftreten kann, zudem kann eine kontinuierliche Exposition gegenüber DXd das Risiko einer kumulativen Lungentoxizität erhöhen.

Je erfolgreicher DS-8201 ist, desto größer ist der Raum für die Entstehung von Resistenzen. Ein noch größerer Einflussfaktor liegt auf der Plattformebene: Wenn immer mehr ADCs ähnliche Resistenzmechanismen gemeinsam nutzen, bestimmt möglicherweise nicht mehr der Antikörper die Obergrenze der nächsten ADC-Generation, sondern wer als Erster ein völlig neues Lastensystem aufbauen kann. Dies ist auch der Nährboden, auf dem der nächste ADC mit einem Umsatz von über 10 Milliarden US-Dollar entstehen wird.

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Lastenresistenz wird immer konkreter

Die gesamte Branche sucht nach dem nächsten ADC mit einem Jahresumsatz von über 10 Milliarden US-Dollar nach DS-8201. Aber die Lastenresistenz ist bereits zu einer unumgänglichen klinischen Realität geworden.

Es gibt viele Ursachen für die Resistenz von ADC: Herunterregulierung von Zielstrukturen, Störungen der Endozytose, Medikamentenausscheidung, Veränderungen der Apoptosewege können alle die Wirksamkeit beeinträchtigen. Am meisten Aufmerksamkeit erregt jedoch die mit der Last verbundene Resistenz. Insbesondere nachdem TOP1-Inhibitoren (DXd, SN-38) und Mikrotubuli-Inhibitoren (MMAE, DM1) zum Mainstream der ADC-Entwicklung geworden sind, treten entsprechende Resistenzen zunehmend auf.

Zwei Phase-II-Studien, die auf dem diesjährigen ESMO-Brustkrebskongress veröffentlicht wurden, belegen weiter, dass das Toxin die Hauptursache für die ADC-Resistenz ist.

Eine davon ist eine Studie zur Untersuchung der Aktivität von HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan) bei metastasierendem Brustkrebs unter verschiedenen Expositionsbedingungen gegenüber ADC. Die Ergebnisse zeigten, dass bei ADC-naiven Patienten die ORR (objektive Ansprechrate) bei HR+/HER2− und TNBC jeweils 39,3 % und 25 % betrug, das mittlere PFS (progressionsfreies Überleben) 6,8 Monate bzw. 3,0 Monate lag; bei Patienten, die zuvor mit TOP1i-ADC behandelt wurden, betrug die ORR jedoch nur etwa 5 %, das mittlere PFS etwa 2,6–3,0 Monate. Die HER2+-Population, die zuvor mit DS-8201 behandelt wurde, sprach fast nicht auf die Therapie an, mit einem mittleren PFS von nur 1,4 Monaten.

HER3 hat ein gewisses Potenzial als ADC-Zielstruktur. Selbst wenn das ADC-Ziel von HER2 auf HER3 gewechselt wird, kann jedoch eine signifikante Kreuzresistenz auftreten, solange die gleiche DXd-Last verwendet wird. Darüber hinaus wurden in dieser Studie auch Todesfälle im Zusammenhang mit interstitieller Pneumonie (ILD) beobachtet.

Die andere SATEEN-Studie, die die Kombination von SG und Trastuzumab bei HER2+ metastasierendem Brustkrebs nach vorheriger fehlgeschlagener Therapie mit DS-8201 untersuchte, wurde vorzeitig beendet, da die Zwischenanalyse der Phase-II-Studie die vordefinierten Endpunkte nicht erreichte. Konkret ausgedrückt: Bei stark vorbehandelten Patienten, die im Median 5 Zeilen der HER2-Therapie erhalten hatten, betrug die ORR des Kombinationsschemas nur 3,7 %, bei 27 Patienten wurde nur 1 Fall als PR (partielles Ansprechen) bestätigt, das mittlere PFS lag bei nur 2,3 Monaten.

In dieser klinischen Prüfung wurde von HER2-DXd auf TROP2-SN38 in Kombination mit Trastuzumab gewechselt, aber die sequenzielle Verabreichung konnte die wirksame Antitumoraktivität kaum wiederherstellen.

Diese Kreuzresistenz ist auf Mechanismusebene leicht verständlich. Studien weisen darauf hin, dass sowohl DS-8201 (DXd) als auch SG (SN-38) auf dem TOP1-DNA-Spaltungskomplex beruhen, um Replikationsdruck zu induzieren, und sie teilen Resistenzwege wie die Hochregulierung der Effluxtransporter ABCG2/BCRP, Stabilisierung der Replikationsgabel, Neuprogrammierung der DNA-Schadensantwort und Veränderungen der TOP1-Expression. Der bloße Austausch der Antikörper-Zielstruktur unter Beibehaltung eines ähnlichen Lastengerüsts kann die Empfindlichkeit kaum grundlegend wiederherstellen.

Obwohl die Pharmakokinetik von ADC der von Antikörpern/Proteinen ähnelt, ist es letztendlich die Last, die die tumorabtötende Wirkung ausübt. Aus dieser Perspektive ist es nicht überraschend, dass sie die Resistenz bestimmt.

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MNCs verstärken ihre Bemühungen

Um Resistenzen zu umgehen, hat die Branche viele Lösungen vorgeschlagen, die beliebtesten sind Bispezifische Antikörper-ADCs und Dual-Last-ADCs.

Bispezifische Antikörper-ADCs lösen Probleme auf Zielstrukturebene, binden gleichzeitig zwei Zielstrukturen und verbessern die Endozytoseeffizienz. Auf der Effektor-Ebene kann der bispezifische Antikörper jedoch keine Toxin-Level-Resistenz lösen, wenn die Tumorzellen Effluxpumpen (z. B. P-gp/MDR1), Transporter-Mutationen oder Blockade von Apoptosewegen entwickeln, solange die verwendete Last weiterhin DXd oder MMAE ist.

Dual-Last-ADCs gehen noch einen Schritt weiter und versuchen, zwei Toxine mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Abtötung von Krebszellen an denselben Antikörper zu koppeln. Im Vergleich zu Einzellast-Therapien können sie mehr Patienten abdecken und bieten möglicherweise eine bessere Behandlungsmethode für einige Patienten mit Resistenzen. Dennoch ist das Sicherheitsproblem von Dual-Toxin-Formulierungen noch wichtiger: Wenn die PK/PD-Metabolisierung der beiden Toxine im Körper nicht synchron abläuft, ist das Risiko einer überlappenden Toxizität höher.

Wenn man von der grundlegenden Logik zur Lösung der Toxinresistenz ausgeht, werden neuartige Lasten mit völlig neuen Wirkmechanismen als wichtige Entwicklungsrichtung der nächsten ADC-Generation angesehen und entwickeln sich zu einem knappen strategischen Vermögenswert, um den sich multinationale Pharmaunternehmen (MNCs) bemühen.

Das typischste Beispiel ist Novartis, das einst erklärte, dass ADCs „nicht wertvoll“ seien. Im Juli erwarb Novartis das britische Unternehmen Myricx Bio für bis zu 1,5 Milliarden US-Dollar: 1,1 Milliarden US-Dollar als Bar-Anfangszahlung und zusätzlich bis zu 400 Millionen US-Dollar an Meilensteinzahlungen. Der Kern des Deals ist ein N-Myristoyltransferase (NMT)-Inhibitor, der die für das Tumorüberleben notwendige Lipidmodifikation von Membranproteinen unterbricht und sich von den Wirkmechanismen der DNA-Schädigung und Mikrotubuli-Hemmung unterscheidet. Präklinische Daten zeigen, dass die NMTi-Last auch in Modellen mit hoher Resistenz gegen DXd stark wirksam ist.

Vor kurzem schloss Genentech, ein Tochterunternehmen von Roche und weltweit ein Pionier der ADC-Entwicklung, eine Kooperation mit Duality Biologics ab, wobei der Fokus ebenfalls auf der grundlegenden Logik zur Überwindung der TOP1i-Resistenz liegt. Die beiden Parteien kooperieren bei der Entwicklung der nächsten ADC-Generation auf Basis der neuen DUPAC-Lastplattform von Duality Biologics: Duality erhält eine Anfangszahlung von 45 Millionen US-Dollar und Meilensteinzahlungen von über 1 Milliarde US-Dollar, um ADCs gegen die von Genentech festgelegten Tumor-Zielstrukturen zu entwickeln. Duality wird die Entdeckung und frühe globale klinische Entwicklung der Kooperationsprojekte leiten, und Genentech erhält nach Abschluss der Phase-Ia-Studie die weltweite exklusive Lizenz.

Die DUPAC-Plattform umfasst mehrere neuartige Lasten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wie DUP5, DUP9 und DUP10. Jede Last wird auf Basis eines einzigartigen Antitumor-Mechanismus entwickelt und mit optimierten, dazu passenden Linker-Technologien kombiniert. Präklinische Daten von ADCs auf Basis der DUP5- und DUP9-Lasten wurden auf Konferenzen wie AACR 2025, AACR-NCI-EORTC 2025 und AACR 2026 veröffentlicht, einschließlich Aktivitätsdaten in Modellen, die gegen Topoisomerase-Inhibitoren unempfindlich sind, sowie Verträglichkeitsdaten bei nicht-menschlichen Primaten.

Bereits im April dieses Jahres erwarb Eli Lilly das Unternehmen CrossBridge Bio. Sein Kernkandidat CBB-120 ist ein Dual-Last-ADC, der auf TROP2 abzielt und gleichzeitig einen TOP1-Inhibitor und einen ATR-Inhibitor trägt. Die Einreichung des IND (Antrag zur klinischen Prüfung) ist für 2026 geplant. Die beiden Mechanismen erzeugen gleichzeitig DNA-Schäden und blockieren den Reparaturweg der Tumorzellen, um den therapeutischen Index zu erhöhen, die Wirksamkeit zu verlängern und die Schwelle für die Entstehung von Resistenzen anzuheben.

MNCs bauen derzeit ihre Positionen massiv im Bereich der Nicht-Topo-1-Lasten aus.

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Neues Schlachtfeld des Wettrüstens

Obwohl das Problem der ADC-Resistenz noch in der frühen Phase steckt, hat das globale Wettrüsten um neuartige Lasten bereits begonnen.

Um die Resistenzfallen von DXd und traditionellen Mikrotubuli-Toxinen zu umgehen, entwickeln sich die derzeit in der Entwicklung befindlichen neuartigen Lasten entlang von vier Kernwirkmechanismen, mit dem Kernziel, den aktuellen Rahmen der TOP1i- und Mikrotubuli-Toxine zu durchbrechen.

Der erste Weg ist die Blockade von Stoffwechselwegen und Lipidmodifikation. Das repräsentativste Beispiel ist der bereits erwähnte NMT-Inhibitor von Myricx Bio. Zur gleichen Stoffwechselkategorie gehört auch der DHODH-Inhibitor, der den de novo Syntheseweg von Pyrimidinen hemmt, zu einem Pyrimidinmangel in den Zellen führt, die DNA/RNA-Replikation blockiert und synergistisch mit der Ferroptose wirken kann.

Der zweite Weg zielt auf neue Knotenpunkte der Transkription und DNA-Schadenswege ab. Das repräsentativste Beispiel ist α-Amanitin von Heidelberg Pharma (ein RNA-Polymerase-II-Inhibitor, der aus dem Fliegenpilz stammt) – es wird überhaupt nicht von P-gp aus der Zelle transportiert, kann sich schnell teilende Tumorzellen und ruhende Tumorstammzellen gleichzeitig abtöten und zeigt einzigartige Vorteile bei der Behandlung von Topo-1i-Resistenzen, die durch DNA-Reparaturdefekte verursacht werden.

Darüber hinaus gibt es wesentliche Unterschiede in der Enzymstruktur und den Bindungsstellen zwischen Topo-2i und Topo-1, sodass Topo-2i wirksam gegen Zielstruktur-Mutationen wirken kann, die durch DXd verursacht werden. Neuere strukturell modifizierte Derivate von PBD und Duocarmycin versuchen, die verzögerte Toxizität der ursprünglichen PBD zu senken, während sie die starke Fähigkeit zur Vernetzung von DNA-Doppelsträngen beibehalten.

Der dritte Weg besteht darin, von der direkten zytotoxischen Wirkung abzuweichen und direkt die treibenden Wege von Tumoren anzugreifen. pan-RAS-Inhibitoren als Last zielen auf aktiviertes RAS in Form von ternären Klebemolekülen ab und blockieren direkt die nachgeschalteten onkogenen Signale. Mehrere präklinische Moleküle wie GFS78 von Genfron Pharma und IMD2146 von Yifei Pharma zeigen Potenzial gegen DXd-Resistenz. Gleichzeitig können pan-RASi-ADCs die systemische Exposition von kleinen pan-RAS-Molekülen stark verringern und voraussichtlich die zielstrukturbezogenen dosisbegrenzenden Toxizitäten von oral verabreichten pan-RAS-Molekülen verbessern.

Keiner dieser Wege ist die alleinige richtige Lösung, aber die Entwicklungsrichtung wird immer klarer.

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Zusammenfassung

Das Erreichen eines Umsatzes von 10 Milliarden US-Dollar durch DS-8201 ist selbst eine Revolution der präzisen Chemotherapie: ADCs ersetzen systematisch Therapieschemata mit Chemotherapie bei deutlich geringerer Toxizität als herkömmliche Chemotherapie, von der späten Behandlungsphase bis zur ersten Linie und sogar zur adjuvanten Therapie. Noch tiefgreifender ist die Entwicklung von IO 2.0 – die Kombination von IO und ADC ersetzt zunehmend die Kombination von IO und Chemotherapie und wird zum neuen Konsens.

Da ADC zu einer grundlegenden Infrastruktur der Krebstherapie wird, geht der Wettbewerb um die nächste ADC-Generation nicht nur um den Spitzenumsatz einzelner Medikamente, sondern um den Zugang zum gesamten neuen Therapieparadigma. Dies ist der Kern, warum globale Pharmaunternehmen eifrig die nächste ADC-Generation entwickeln.

Vor diesem Hintergrund wird die Bedeutung neuartiger Lasten noch deutlicher. Vor mehr als zehn Jahren schuf Daiichi-Sankyo mit seiner Topo-1-Inhibitor-Plattform die Grundlage für den heutigen Erfolg von DS-8201 und baute eine ganze Reihe von Produkten auf dieser Plattform auf. Für alle globalen ADC-Entwickler liegt ein riesiger Entwicklungsraum vor ihnen, sobald eine neue Plattform erfolgreich ist.

Obwohl die Entwicklungsrichtung klar ist und die derzeitigen neuartigen Lasten in frühen klinischen Studien vielversprechende Potenziale gezeigt haben, ist die klinische Translation kein einfacher Weg. Die physikochemischen Eigenschaften der Last, die Stabilität des Linkers, die Kontrolle des DAR (Drug-Antikörper-Verhältnisses), die Off-Target-Toxizität und die Abwägung der Vor- und Nachteile des Bystander-Effekts sind die wichtigsten Engpässe bei der klinischen Translation der nächsten ADC-Generation.

Insbesondere nachdem Tumorzellen dem Selektionsdruck von TOP1i ausgesetzt waren, entwickeln sie komplexe Mechanismen wie eine hohe Expression von Effluxpumpen, abnormale Lysosomen, Mutationen von Zielproteinen und Neuprogrammierung von DNA-Reparaturwegen. Neuartige Lasten müssen in klinischen Studien nachweisen, dass sie diese Wege umgehen können, um eine nachweisbare Verbesserung von ORR und PFS zu erreichen.

Die Weiterentwicklung der Pharmaindustrie wurde noch nie durch die Nachahmung vergangener Mythen aufrechterhalten. Die zukünftigen Gewinner werden die Entdecker sein, die den Mut haben, alte Wege zu verlassen und nach neuen Antworten zu suchen.

Dieser