Hengrui ADC dringt in die Erstlinientherapie für Brustkrebs ein: PFS positiv, wie weit ist es noch davon entfernt, die Branchenlandschaft neu zu gestalten?

Damit erhält es einen entscheidenden Trumpf im Wettbewerb um den Erstlinientherapiemarkt für HER2-positive Erkrankungen

Am 31. August gab Hengrui Medicine (600276.SH / 01276.HK) bekannt, dass die wichtige Phase-III-Studie SHR-A1811-307 mit Ricanstrozumab (SHR-A1811), einem von seiner Tochtergesellschaft Suzhou Shengdia unabhängig entwickelten HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) zur Erstlinientherapie von HER2-positivem rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs, in der Zwischenanalyse den vordefinierten primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) erreicht hat.

Der Übergang von der Nachlinientherapie zur Erstlinientherapie ist ein entscheidender Schritt für dieses inländische ADC, um einen Wertaufstieg zu realisieren. Allerdings sind die Daten zum Gesamtüberleben (OS) des Arzneimittels noch nicht ausgereift. Die Entscheidung zwischen den beiden Versuchsplänen und das langfristige Sicherheitsprofil erfordern noch eine weitere Validierung durch vollständige Daten.

Klinischer Erfolg mit doppelter Bedeutung

Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zum Standardregime THP (Docetaxel, Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab) Ricanstrozumab mit oder ohne Pertuzumab das progressionsfreie Überleben der Patienten signifikant verlängern kann, was sowohl statistisch als auch klinisch bedeutsam ist.

Die Studie wurde von Professor Jiang Zefei und Professor Yin Yongmei geleitet, an der 75 klinische Zentren im ganzen Land teilnahmen, und insgesamt 868 Probanden aufgenommen wurden. Das Unternehmen wird in Kürze bei dem Center for Drug Evaluation (CDE) der Nationalen Medizinproduktebehörde einen Antrag auf Kommunikation vor der Markteinführung stellen, um die Registrierungsanmeldung für die Erstlinienindikation voranzutreiben.

Seit mehr als zehn Jahren ist THP das vorherrschende Standardregime für die Erstlinientherapie von HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs. Dieses Regime erreicht die Krankheitskontrolle durch eine Kombination aus Chemotherapie und dualer Zieltherapie, aber Probleme wie die durch die Chemotherapie verursachte Myelosuppression und unerwünschte gastrointestinalen Reaktionen können die Lebensqualität der Patienten nachhaltig beeinträchtigen.

Die aktuelle Phase-III-Studie verwendete ein Design mit zwei Versuchsgruppen, bei dem gleichzeitig die beiden Ansätze Ricanstrozumab in Kombination mit Pertuzumab und die Monotherapie bewertet wurden. Darunter verdient insbesondere das Regime ohne Kombination mit Pertuzumab Aufmerksamkeit. Wenn es schließlich durch vollständige Daten gestützt wird, dürfte dieses Regime die Kombinationstherapie reduzieren, die Behandlungskosten senken und der Klinik eine neue Behandlungsoption bieten.

Es ist zu beachten, dass das Unternehmen derzeit nur die Ergebnisse der PFS-Zwischenanalyse veröffentlicht hat, die OS-Daten noch nicht ausgereift sind und die vollständigen Sicherheitsdaten noch offengelegt werden müssen. Bis zur formellen Einreichung des Antrags auf Marktzulassung und zur Genehmigung dieser Indikation ist noch ein vollständiges Registrierungs- und Prüfverfahren zu durchlaufen.

Vom Nachlinien- zum Erstlinienbereich: Aufstieg des kommerziellen Werts

Ricanstrozumab ist ein neues, von Hengrui Medicine unabhängig entwickeltes HER2-gerichtetes ADC mit einem Drug-Antibody-Ratio (DAR) von 6. Es kann an Tumorzellen mit HER2-Expression binden und internalisiert werden, in den Lysosomen der Tumorzellen durch Protease-Spaltung das Toxin freisetzen, den Zellzyklusarrest induzieren und damit die Apoptose der Tumorzellen auslösen. Derzeit wird das Arzneimittel in klinischen Studien bei mehreren Tumorarten und Behandlungslinien wie Lungenkrebs, Brustkrebs und Darmkrebs untersucht, was ein breites therapeutisches Potenzial aufweist.

Bisher konzentrierte sich die Wertvalidierung von Ricanstrozumab hauptsächlich auf die Nachlinientherapie. Der Nachlinienmarkt dient eher der Deckung des klinischen Bedarfs nach dem Versagen der Standardtherapie. Sobald die Erstlinienindikation genehmigt ist, erhält das Arzneimittel die Chance, in die bevorzugte Behandlungssequenz für erstbehandelte Patienten aufgenommen zu werden, und der potenzielle Marktraum dürfte sich erheblich erweitern.

Unter Bezugnahme auf den Weg, auf dem Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) das globale Behandlungsparadigma für HER2-positiven Brustkrebs verändert hat, ist der Durchbruch in der Erstlinientherapie ein wichtiger Wendepunkt für inländische ADC, um ihren klinischen und kommerziellen Wert zu steigern.

Betrachtet man die inländische HER2-ADC-Branche, so wurden mehrere Produkte bereits zugelassen und auf den Markt gebracht, und importierte Produkte konkurrieren direkt mit lokalen innovativen Arzneimitteln. Im Bereich Brustkrebs hat sich der Wettbewerbsfokus der Branche allmählich von der Nachlinientherapie auf den Erstlinienbereich verlagert. Weltweit verändern ADCs fortwährend das Behandlungsparadigma für HER2-positive Tumoren, und die Reduzierung von Chemotherapie und Kombinationstherapien ist zu einer wichtigen klinischen Forschungsrichtung geworden.

Ricanstrozumab verwendet dieses Mal ein Design mit zwei Versuchsgruppen, vergleicht direkt mit dem traditionellen THP-Goldstandard und versucht, die zentrale klinische Frage zu beantworten, ob ADC die traditionelle Chemotherapie in Kombination mit dualer Zieltherapie ersetzen kann. Wenn die endgültigen Daten ausreichend sind, dürfte dies nicht nur der Klinik eine neue Option bieten, die Wirksamkeit und Sicherheit kombiniert, sondern auch die inländischen ADC dazu bringen, von der nachahmenden Innovation zu einer neuen Phase überzugehen, an der Definition des Erstlinienbehandlungsstandards teilzunehmen.

Aus Sicht des Unternehmens ist Ricanstrozumab eines der Kernvermögen in der Pipeline innovativer Arzneimittel von Hengrui Medicine, das mehrere wichtige Tumorarten wie Lungenkrebs, Brustkrebs und Darmkrebs abdeckt. Mehrere Phase-III-klinische Studien werden derzeit vorangetrieben. Wenn die Indikation für Erstlinien-Brustkrebs reibungslos voranschreitet und genehmigt wird, wird der kommerzielle Raum dieses Produkts weiter erweitert und es dürfte zu einer wichtigen Wachstumsquelle im Bereich der innovativen Arzneimittel des Unternehmens werden.

PFS ist nur die Eintrittskarte – es gibt noch mehrere Herausforderungen

Das positive PFS-Ergebnis in der Phase-III-Zwischenanalyse bedeutet, dass Ricanstrozumab einen entscheidenden Schritt in Richtung Erstlinientherapie unternommen hat, aber die Realisierung seines klinischen und kommerziellen Werts erfordert noch die Überwindung mehrerer Hürden.

Zunächst ist das Gesamtüberleben (OS) ein wichtiger Indikator zur Bewertung des langfristigen Nutzens von Arzneimitteln gegen fortgeschrittene Tumoren. Derzeit sind die OS-Daten dieser Studie noch nicht ausgereift. Ob der PFS-Nutzen sich weiter in einen Nutzen beim Gesamtüberleben der Patienten umwandelt, muss noch durch nachfolgende Nachbeobachtungsergebnisse validiert werden. Welches der beiden Versuchsregime ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist, muss ebenfalls anhand des vollständigen Datensatzes beurteilt werden.

Zweitens muss im Hinblick auf die Sicherheit bei ADCs in der Regel besonderes Augenmerk auf spezielle unerwünschte Reaktionen wie interstitielle Lungenerkrankungen gelegt werden. Das langfristige Sicherheitsprofil von Ricanstrozumab in einer großen Population von Erstlinienpatienten erfordert noch fortlaufende Beobachtung. Die Reduzierung der Kombinationstherapie bedeutet nicht zwangsläufig eine geringere Toxizität, was letztendlich durch Daten wie Inzidenz von unerwünschten Reaktionen, Abbruchrate und Lebensqualität der Patienten nachgewiesen werden muss.

Im Hinblick auf die Kommerzialisierung wird das Produkt auch bei einer erfolgreichen Genehmigung der Indikation einem harten Wettbewerb ausgesetzt sein. Importierte ADCs haben bereits einen First-Mover-Vorteil. Faktoren wie Zugang zur Krankenversicherung, Zugang zu Krankenhäusern, Aufklärung über das Bewusstsein der Ärzte und die Zahlungsfähigkeit der Patienten beeinflussen die Durchdringungsrate des Produkts in der realen Welt. Gleichzeitig werden andere inländische ADCs mit demselben Ziel ihre klinische Forschung und Entwicklung fortwährend vorantreiben, sodass der künftige Marktwettbewerb sich weiter verschärfen dürfte.

Aus Branchensicht ist die Forschungs- und Entwicklungsaktivität in der ADC-Branche hoch, aber die F&E-Kosten sind hoch und das klinische Risiko ist groß. Es besteht noch eine gewisse Unsicherheit, bis ein Arzneimittel nach einem positiven Ergebnis in der Phase-III-Zwischenanalyse die Marktzulassung beantragt und schließlich genehmigt wird. Selbst bei einer erfolgreichen Zulassung wird seine endgültige Marktposition davon abhängen, ob es einen umfassenden Vorteil zwischen Wirksamkeit, Sicherheit, Preis und klinischer Zugänglichkeit erreichen kann.

Insgesamt ist das positive PFS-Ergebnis in der Zwischenanalyse der Studie SHR-A1811-307 ein wichtiger Fortschritt in der Entwicklung von inländischen HER2-ADCs, der zeigt, dass lokale innovative Arzneimittel das Potenzial haben, den international üblichen Erstlinienstandard direkt herauszufordern.

Aber das positive PFS-Ergebnis ist nur die Eintrittskarte in den Wettbewerb auf dem Erstlinienmarkt, nicht das endgültige Ergebnis. Die nachfolgenden OS-Daten, die vollständigen Sicherheitsergebnisse, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der beiden Regime, der Fortschritt der Registrierungsanmeldung und die kommerzielle Leistung sind die Kernindikatoren, die den wahren Wert von Ricanstrozumab prüfen. Ob es das Behandlungsparadigma für die Erstlinientherapie von HER2-positivem Brustkrebs wirklich verändern kann, muss noch von den vollständigen Studiendaten beantwortet werden.

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