Was ist der Wettbewerbsgraben des Originalpräparats nach Ablauf des Patentschutzes?

Warum sind Biologika so schwer zu kopieren?

Das gleiche Metformin, das häufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wird, kostet manchmal nur 2 Cent pro Tablette, manchmal 1 bis 2 Yuan. Bei Atorvastatin-Calcium-Tabletten zur Behandlung von Hyperlipidämie kann der Preisunterschied pro Packung etwa 140 Yuan betragen.

Solche Preisunterschiede sind bei alltäglichen Medikamenten keine Seltenheit. Wo liegt der eigentliche Unterschied hinter dem Phänomen „gleiches Medikament, unterschiedlicher Preis“?

Um diese Frage zu verstehen, müssen wir zuerst die Konzepte von drei Arten von Arzneimitteln klären: Originalpräparate, Generika und Biosimilars.

Wo liegt der eigentliche Unterschied zwischen Originalpräparaten, Generika und Biosimilars?

Zuerst sprechen wir über Originalpräparate. „Original“ steht für die Entwicklung neuer Arzneimittel von Null auf Eins, im Wesentlichen ist es ein extrem schwieriges „Molekül-Hindernislauf“. Das Entwicklungsteam muss die Schwelle der frühen Arzneimittelforschung überwinden, die langwierigen präklinischen Studien durchstehen und dann die strengen drei Phasen klinischer Studien meistern. Jeder Schritt hierbei ist ein kritischer Punkt, bei dem jederzeit das Risiko des Scheiterns besteht.

Statistiken zeigen: Für die Entwicklung eines Originalpräparats von der ersten Erprobung bis zur endgültigen Markteinführung werden durchschnittlich 10 bis 15 Jahre benötigt, und die Entwicklungskosten belaufen sich auf bis zu 2,6 Milliarden US-Dollar. Ein Arzneimittel, das den gesamten Prozess durchläuft und schließlich zu den Patienten gelangt, kann als eine echte Ausnahme unter Tausenden bezeichnet werden.

Dann kommen wir zu Generika. Für viele kleine chemische Moleküle ist die Logik der Nachahmung relativ klar, ähnelt einigermaßen dem „Lösen von Aufgaben nach einer Formel“. Denn die Aufgaben, Formeln und Bewertungsstandards sind öffentlich zugänglich. Spätere Entwickler müssen nur auf der Grundlage bekannter Informationen eine umgekehrte Entwicklung durchführen, keine neuen drei Phasen klinischer Studien durchführen, und nur die Konsistenzprüfung bestehen.

Aber wenn Arzneimittel von kleinen chemischen Molekülen in den Bereich der Biologika übergehen, ist die Situation völlig anders. Die Nachahmung von Biologika ähnelt eher einer „Offenen-Prüfung-Prüfung“: Obwohl die Entwicklungsrichtung klar ist und die allgemeine Denkweise zur Lösung der Aufgabe stimmt, ist es fast unmöglich, genau mit der Standardantwort übereinzustimmen.

Der Kerngrund dafür liegt darin: Biologika werden normalerweise durch exprimierende lebende Zellen hergestellt, und ihre Molekülstruktur ist weitaus komplexer als die traditioneller kleiner Molekül-Arzneimittel. Die Auswahl der Zelllinien, die Steuerung der Kultivierungsbedingungen, das Reinigungsverfahren und die Kontrolle von Verunreinigungen – jeder einzelne Schritt wirkt sich direkt auf die Stabilität und Konsistenz des Endprodukts aus.

Daher können Biologika nicht zu 100 % vollständig kopiert werden, spätere Entwickler können nur eine „hohe Ähnlichkeit“ erreichen. Aus diesem Grund wird es in der Branche als „Biosimilar“ bezeichnet und nicht als „Generikum“ im traditionellen Sinne.

Drei Schwellen überwinden: Der Weg zur Herstellung eines originalen Biologikums

Semaglutid, das in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit erregt hat, ist ein sehr repräsentatives Biologikum. Es wurde zuerst zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen und wurde später das erste GLP-1RA-Wochenpräparat, das zur langfristigen Gewichtssteuerung zugelassen wurde.

Die Geburt des originalen Semaglutids musste zuerst die erste Schwelle überwinden, nämlich den bereits erwähnten „Molekül-Hindernislauf“. Nach mehrstufiger Auswahl haben die Forscher schließlich die „GLP-1-Arzneimittel“ ausgewählt, die die vom menschlichen Körper selbst ausgeschiedenen GLP-1-Signalmoleküle nachahmen und an der Regulierung von Blutzucker und Appetit teilnehmen können.

Anschließend wurde durch molekulare Strukturgestaltung und Optimierung der Peptidkette das originale Semaglutid unter der Voraussetzung einer bis zu 94 %igen Homologie mit dem natürlichen menschlichen GLP-1 erfolgreich die Schwäche des natürlichen Moleküls ausgeglichen, leicht abgebaut zu werden, und erreichte eine extrem lange Verweildauer im menschlichen Körper. Aber das ist erst der Anfang.

Die zweite Schwelle, vor der es stand, war, wie es stabil hergestellt werden kann. Viele Menschen glauben irrtümlicherweise: Die Herstellung eines Arzneimittels ist wie das Kochen nach einem Rezept. Solange Rohstoffe und Schritte gleich sind, ist das Endprodukt ähnlich. Aber für Biologika wie Semaglutid ist die Sache weitaus komplizierter. Es ist eher so, als würde man im Mikrokosmos eine präzise Uhr zusammenbauen.

Eine Peptidkette, die aus 31 Aminosäuren besteht, muss in einer bestimmten Reihenfolge gebildet werden, und an Schlüsselpositionen muss eine Fettsäuren-Seitenkette angeknüpft werden. Selbst geringfügige Abweichungen bei Position, Struktur oder Reinheit können das Verhalten des endgültigen Moleküls beeinflussen.

Die Herstellung einer kleinen Menge an probenkonformen Proben im Labor ist nur der erste Schritt. Das eigentliche industrielle Problem besteht darin, sie in die Massenproduktion zu überführen, wobei sichergestellt werden muss, dass jede Charge des Produkts stabil und konsistent ist. Während des großangelegten Fermentationsherstellungsprozesses müssen Parameter wie Temperatur, pH-Wert, Reaktionszeit und Reinigungsbedingungen streng kontrolliert werden.

Da einige Verunreinigungen strukturell dem Zielmolekül sehr ähnlich sind, ist ihre Entfernung so, als würde man aus einer Gruppe von „eineiigen Zwillingen“ genau das herausfinden, was man wirklich braucht. Daher liegt die Verfahrensschwierigkeit von Semaglutid nicht nur darin, „ob man es herstellen kann“, sondern vor allem darin, „ob man es langfristig, stabil und in großem Maßstab herstellen kann“.

Das ist keineswegs einfach. Derzeit gibt es weltweit nur sehr wenige Unternehmen, die über die Fähigkeit zur großangelegten Peptidproduktion verfügen. Zum Beispiel wurde letzten Monat bei Dr. Reddy's Laboratories, einem großen indischen Pharmaunternehmen, ein Qualitätsunfall bei der Herstellung von generischem Semaglutid aufgedeckt.

Die Ursache dieses Unfalls liegt darin, dass während des großangelegten Herstellungsprozesses Probleme wie übermäßige Verunreinigungen des Wirkstoffs und unzureichende Wirksamkeit des Arzneimittels auftraten. Dies bestätigt auch: Die Entdeckung des Moleküls ist nur der Anfang. Die Fähigkeit, es immer wieder stabil zu produzieren, stellt wirklich die langjährige angesammelte technische Tiefe und Verfahrenserfahrung des Pharmaunternehmens auf die Probe.

Die letzte Schwelle ist, wie man den Patienten ermöglicht, es „langfristig und korrekt zu verwenden“. Die Behandlung chronischer Krankheiten ist wie ein Marathon. Ob am Ende ein ideales Behandlungsergebnis erzielt werden kann, hängt nicht nur von der Wirksamkeit des Arzneimittelmoleküls selbst ab, sondern auch davon, ob die Patienten die regelmäßige Medikamenteneinnahme einhalten können.

In der realen Anwendungssituation wirken sich Details wie die Klarheit der Dosisanzeige des Injektionsstifts, die Klarheit der Bedienungsrückmeldung beim Drücken und die Gleichmäßigkeit des Verabreichungsprozesses direkt auf das tägliche Behandlungserlebnis und die Therapieadhärenz der Patienten aus.

Genau durch diese umfassende Beherrschung von dem Arzneimittelmolekül selbst bis hin zu den Details der terminalen Verabreichung ist das originale Semaglutid heute das weltweit am weitesten verbreitete GLP-1-Arzneimittel und hat weltweit etwa 58 Millionen Patienten-Jahre an realen Nutzungserfahrungen gesammelt.

Mit anderen Worten, der Wert von Originalpräparaten beschränkt sich nicht nur auf eine entschlüsselte Molekülstruktur. Es ist ein vollständiges System, das über lange Jahre mit enormen Kapitalaufwendungen und massiven realen Daten Stück für Stück aufgebaut wurde.

Zeit ist der tiefste Graben des Wettbewerbsvorteils

Abschließend betrachten wir erneut die Beziehung zwischen Originalpräparaten und späteren Nachahmern. Es ist unbestreitbar, dass die Einführung von Generika und Biosimilars die Zugangshürden zu Arzneimitteln stark gesenkt hat und mehr Patienten die Möglichkeit zur Behandlung gegeben hat. Dies ist ein äußerst wichtiger sozialer Wert im modernen Gesundheitssystem und auch ein unvermeidlicher Prozess, den alle Originalpräparate schließlich durchlaufen werden.

Der Kernwert von Originalpräparaten wird jedoch nicht mit Ablauf des Patentschutzes verschwinden. Seine Stärke beruht nie nur darauf, „am frühesten erfunden worden zu sein“, sondern darauf, fortwährend „bewiesen zu werden“.

Von der anfänglichen bahnbrechenden Molekülentdeckung unter Tausenden von Kandidaten bis zu komplexen Herstellungsverfahren; von ständig angesammelten klinischen Studiendaten und realen Nutzungserfahrungen bis hin zu langfristigem Nutzen für Patienten und dem Aufbau eines Diagnose- und Behandlungssystems. All dies kann nicht mit Ablauf eines Patents per Knopfdruck kopiert werden.

Die durch die Zeit angesammelte Sicherheit, die nachgewiesene Wirksamkeit und die größeren medizinischen Möglichkeiten in der Zukunft sind vielleicht der tiefere Wettbewerbsvorteil von Originalpräparaten.