Erstes positives Phase-3-Ergebnis für mRNA-Krebsimpfstoffe: Was bewertet Moderna neu?
Am 19. August gaben Moderna und Merck bekannt, dass das gemeinsam entwickelte individualisierte Neoantigen-Therapeutikum Intismeran Autogene positive Top-Line-Ergebnisse in einer Phase-III-Studie bei Hochrisiko-Melanomen erzielt hat.
Nach der Veröffentlichung der Nachricht schloss die Aktie von Moderna mit einem Anstieg von 177 %, die Aktie von Merck stieg um 12,6 %. Für das größer dimensionierte Merck war dies ein seltener eintägiger Anstieg.
Diese unter dem Namen INTerpath-001 durchgeführte Studie zeigte, dass die Hinzufügung von Intismeran Autogene zu Pembrolizumab das progressionsfreie Überleben ohne Rezidiv und das Überleben ohne Fernmetastasierung der Patienten signifikant verbessern kann. Nach Angaben der beiden Unternehmen ist dies das erste Mal, dass ein individualisiertes Neoantigen-Therapeutikum positive Ergebnisse in einer Phase-III-Studie erzielt, und es ist auch das erste Mal, dass eine auf mRNA basierende Krebstherapie diese Schwelle überschritten hat.
Bislang haben beide Seiten jedoch keine Kernangaben wie Hazard Ratio, Konfidenzintervall und absolute Rezidivrate veröffentlicht, und die Ergebnisse zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift.
Nun stellt sich die Frage: Warum kann ein Top-Line-Ergebnis, bei dem noch nicht alle Daten veröffentlicht wurden, den Markt so stark begeistern?
Die Antwort liegt offensichtlich nicht nur beim Melanom.
Was der Markt tatsächlich verarbeitet, ist die Möglichkeit, dass dieses Ergebnis drei seit langem offene Fragen gleichzeitig beantworten kann: Ob sich therapeutische Krebsimpfstoffe in groß angelegten randomisierten Studien bewähren können; ob mRNA außerhalb von COVID-19-Impfstoffen einen ausreichend großen kommerziellen Raum erschließen kann; und ob individualisierte Therapien nach dem Prinzip „ein Medikament für einen einzelnen Patienten“ zu einem reproduzierbaren industriellen System umgestaltet werden können.
Positiv, aber die wichtigsten Zahlen sind noch nicht veröffentlicht
INTerpath-001 ist eine globale randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, die insgesamt 1137 Patienten mit kutanem Melanom im Stadium IIB bis IV aufgenommen hat, bei denen der Tumor vollständig entfernt wurde, die aber immer noch ein hohes Rezidivrisiko aufweisen.
Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 entweder eine Kombinationsbehandlung aus Intismeran Autogene und Pembrolizumab oder eine Monotherapie mit Pembrolizumab, die Behandlungsdauer betrug maximal etwa ein Jahr.
Gemäß der vordefinierten Zwischenanalyse stellte das unabhängige Datenüberwachungsgremium fest, dass das Kombinationsschema sowohl beim primären Endpunkt des rezidivfreien Überlebens als auch beim wichtigen sekundären Endpunkt des fernmetastasenfreien Überlebens eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung erzielt hat. Das Sicherheitsprofil stimmte im Wesentlichen mit dem früherer Studien überein, es wurden keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt.
Allerdings bedeutet ein positives Top-Line-Ergebnis nicht, dass die Daten bereits vollständig sind.
Die Associated Press wies darauf hin, dass die beiden Unternehmen noch nicht angegeben haben, um wie viel sich das rezidivfreie Überleben der Patienten tatsächlich verlängert hat, und auch nicht nachgewiesen haben, dass die Kombinationsbehandlung das Gesamtüberleben verlängern kann. Detaillierte entsprechende Daten werden erst auf internationalen medizinischen Konferenzen veröffentlicht, die Studie wird weiterhin nachbeobachtet.
Die Funktionsweise von Intismeran Autogene unterscheidet sich von der traditionellen prophylaktischen Impfung. Pembrolizumab hebt durch die Hemmung des PD-1-Signalwegs die „Bremsen“ auf, die das Immunsystem beim Angriff auf Tumoren hemmen, während Intismeran Autogene dem Immunsystem mitteilt, welche Ziele genau angegriffen werden sollen.
Vor Beginn der Behandlung müssen die Unternehmen das Tumorgewebe und das normale Gewebe des Patienten jeweils sequenzieren, Mutationen herausfiltern, die nur in Tumorzellen vorkommen, und dann mithilfe von Algorithmen die Neoantigene auswählen, die am wahrscheinlichsten eine Immunreaktion auslösen. Das fertige mRNA-Medikament kann bis zu 34 verschiedene Neoantigene kodieren und wird mittels lipidbasierter Nanopartikel verabreicht.
Das bedeutet, dass die Arzneimittelsequenz, die jeder Patient erhält, unterschiedlich sein kann. Sein Ziel ist es nicht, einen gesunden Menschen vor Krebs zu schützen, sondern nach der vollständigen chirurgischen Entfernung des Tumors das Immunsystem darin zu trainieren, verbliebene mikroskopisch kleine Herde zu erkennen, um das Risiko von Rezidiven und Fernmetastasierungen zu senken.
Die Phase-III-Ergebnisse sind nicht aus dem Nichts entstanden.
Die frühere Phase-II-Studie mit 157 Patienten zeigte, dass bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa fünf Jahren die Kombination aus Intismeran Autogene und Pembrolizumab im Vergleich zur Monotherapie mit Pembrolizumab das Risiko für Rezidiv oder Tod um 49 % und das Risiko für Fernmetastasierung oder Tod um 59 % senkte. Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein günstiger Trend, aber das Konfidenzintervall war breit genug, um keine endgültige Schlussfolgerung ziehen zu können.
Die Bedeutung der Phase-III-Studie liegt darin, dass dieses Signal aus der kleinen Studie in eine Zulassungsstudie mit mehr als 1100 Patienten überführt wurde. Sie erhöhte die Glaubwürdigkeit der Ergebnisse, beseitigte aber nicht die Fragen nach Effektgröße, Unterschieden zwischen den Stadien und dem Gesamtüberleben.
Was die Wall Street kauft, ist nicht nur eine Indikation für Melanom
Für Moderna ist dieses Ergebnis besonders entscheidend.
Nach dem Rückgang der Nachfrage nach COVID-19-Impfstoffen stand Moderna ständig unter dem doppelten Druck eines starken Umsatzrückgangs und hoher F&E-Ausgaben. Im zweiten Quartal 2026 betrugen die gesamten Einnahmen des Unternehmens nur 145 Millionen US-Dollar, die F&E-Kosten erreichten 651 Millionen US-Dollar, der Nettoverlust belief sich auf 782 Millionen US-Dollar.
Zum Ende des zweiten Quartals hielt Moderna über Barmittel, Barmitteläquivalente und Investitionen in Höhe von etwa 6,9 Milliarden US-Dollar. Das Unternehmen schätzt, dass unter Berücksichtigung von rund 950 Millionen US-Dollar an Prozesszahlungen der Saldo aus Barmitteln und Investitionen Ende 2026 etwa 4,7 bis 5,2 Milliarden US-Dollar betragen wird.
Dies zeigt, dass das positive Phase-III-Ergebnis das Liquiditätsverbrauchsproblem von Moderna nicht sofort gelöst hat, aber es hat die Einschätzung der Investoren verändert, was dieser Verbrauch im Gegenzug bringen kann.
Analysten von Barclays schätzten zuvor, dass allein im Bereich des Melanoms der Umsatz von Intismeran Autogene bis 2035 etwa 3 Milliarden US-Dollar erreichen könnte. Wenn Indikationen wie Lungenkrebs, Blasenkrebs und Nierenkrebs anschließend validiert werden, wird die kommerzielle Obergrenze weiter steigen.
Aber Moderna behält nicht den gesamten Wert für sich.
Im Jahr 2016 schlossen Moderna und Merck eine Zusammenarbeit für individualisierte Krebsimpfstoffe. Im Jahr 2022 zahlte Merck 250 Millionen US-Dollar, um die Option für gemeinsame Entwicklung und Vermarktung auszuüben. Gemäß den Kooperationsvereinbarungen tragen beide Seiten die damit verbundenen Entwicklungskosten gemeinsam und teilen sich die Gewinne nach der Vermarktung des Produkts zu gleichen Teilen. Moderna ist hauptsächlich für das Arzneimitteldesign und die Produktion verantwortlich, während Merck Pembrolizumab und sein globales kommerzielles System für Onkologie beisteuert.
Gegenwärtig treiben beide Seiten 9 Phase-II- oder Phase-III-Studien in Bereichen wie Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Blasenkrebs und Nierenkrebs voran.
Daher spiegelt der Kursanstieg nicht nur die Umsatzerwartung einer einzelnen Indikation wider, sondern auch eine Neubewertung der Erfolgswahrscheinlichkeit der onkologischen mRNA-Plattform von Moderna durch den Kapitalmarkt.
Zuvor konnten Investoren diese Plattform nur anhand von Phase-II-Daten bewerten. Jetzt hat die individualisierte Neoantigen-Therapie zumindest im Szenario des postoperativen Hochrisiko-Melanoms die entscheidende Hürde der Phase-III-klinischen Prüfung überschritten.
Das ist auch der Grund, warum die Marktreaktion weit über das Ausmaß hinausgeht, das bei der Ankündigung eines positiven Phase-III-Ergebnisses eines gewöhnlichen onkologischen Arzneimittels zu erwarten ist.
Vor dem Patentablauf von Keytruda braucht Merck einen neuen Kombinationswert
Dieses Ergebnis ist auch für Merck von großer Bedeutung.
Im Jahr 2025 erreichte der Umsatz von Pembrolizumab etwa 31,7 Milliarden US-Dollar, was fast der Hälfte des gesamten Jahresumsatzes von Merck von etwa 65 Milliarden US-Dollar entspricht. Einige Institutionen gehen davon aus, dass sein Umsatz um 2028 herum einen Spitzenwert von etwa 35 Milliarden US-Dollar erreichen wird.
Gleichzeitig läuft der zentrale Patentschutz von Pembrolizumab in den wichtigsten Märkten ab etwa 2028 schrittweise ab.
Unternehmen wie Sandoz, Samsung Bioepis, Amgen und Celltrion haben die Entwicklung von Biosimilar zu Pembrolizumab vorangetrieben. Merck verlängert den kommerziellen Lebenszyklus des Keytruda-Systems so weit wie möglich durch die subkutane Formulierung Keytruda Qlex, perioperative Behandlungsschemata und neue Kombinationstherapien.
Intismeran Autogene selbst kann das Patent von Pembrolizumab nicht verlängern.
Was es leisten kann, ist die Schaffung eines neuen Mehrwerts auf der Grundlage der bestehenden PD-1-Behandlung: Wenn das Kombinationsschema das Rezidivrisiko signifikant senken kann, wird ein Teil der Patienten, die ursprünglich nur Pembrolizumab erhielten, in Zukunft zu einer höherwertigen Kombinationsbehandlung wechseln.
Ein weiterer Aspekt ist der Kombinationswert.
Merck verfügt über ein riesiges klinisches Entwicklungs- und kommerzielles Netzwerk für Keytruda, Moderna hat Fähigkeiten im Bereich des individualisierten mRNA-Designs und der Produktion. Nach der Kombination der beiden ist Keytruda nicht mehr nur ein einzelnes Produkt, das auf die Konkurrenz durch Biosimilar wartet, sondern kann auch zu einem grundlegenden Partner werden, der individualisierte Krebsimpfstoffe in zahlreiche Tumorarten einführt.
Für Merck ist dies eine Verteidigungsstrategie vor dem Patentablauf; für Moderna bedeutet es, die Kosten für die Markteinführung eines völlig neuen Behandlungsmodells mithilfe des weltweit ausgereiftesten kommerziellen Plattform für Tumorimmunologie zu senken.
Der echte Wettbewerbsvorteil liegt möglicherweise in den Produktionsanlagen
Die am häufigsten übersehene Schwierigkeit der individualisierten Neoantigen-Therapie liegt nicht darin, ob mRNA synthetisiert werden kann, sondern darin, ob das Prinzip „ein Medikament für einen einzelnen Patienten“ industrialisiert werden kann.
Herkömmliche Arzneimittel werden in großen Chargen in Fabriken hergestellt und dann an Tausende von Patienten verteilt. Der Ablauf von Intismeran Autogene ist völlig anders:
Der Tumor wird operativ entnommen, Tumor- und Normalproben werden sequenziert, Mutationen identifiziert, Neoantigene vorhergesagt, die patientenspezifische Sequenz entworfen, anschließend mRNA synthetisiert, mit lipidbasierten Nanopartikeln verkapselt, qualitätsgeprüft und ausgeliefert.
Ein einzelner Patient stellt eine einzelne Charge dar.
Die im *Journal of Clinical Oncology* veröffentlichte Phase-II-Studie zeigte, dass von 185 gescreenten Patienten 156 erfolgreich das individualisierte Arzneimitteldesign abschlossen, was einem Anteil von 84,3 % entspricht; die Herstellungs-Erfolgsquote nach Eintritt in den nachfolgenden Produktionsschritt lag über 99 %.
Diese Daten zeigen, dass Algorithmusdesign und Probenqualität schon früher zu Verlustpunkten werden können als die reine mRNA-Produktion.
Bereits 2023 veröffentlichte Informationen ergaben, dass die Zeit von der Tumorentnahme bis zur Auslieferung des Arzneimittels etwa 6 bis 8 Wochen betrug. Für die postoperative adjuvante Therapie gibt es für diesen Zyklus noch einen gewissen Spielraum; aber wenn er in Zukunft auf schnell fortschreitende fortgeschrittene Tumoren angewendet wird, kann die Auslieferungsgeschwindigkeit die Anzahl der behandelbaren Patienten direkt beeinflussen.
Aus diesem Grund hat Moderna in Marlborough, Massachusetts, eine spezielle Produktionsanlage für individualisierte Neoantigen-Therapien gebaut, die entsprechenden Investitionen betragen mindestens 322 Millionen US-Dollar.
Die Bedeutung dieser Fabrik liegt nicht nur in der Erweiterung der Produktionskapazität, sondern in dem Versuch, ein neues Produktionsparadigma zu etablieren: die gleichzeitige Verwaltung einer großen Anzahl von Kleinserienprodukten mit unterschiedlichen Sequenzen und die Sicherstellung, dass jede Arzneimittelcharge innerhalb der festgelegten Zeit hergestellt, freigegeben und ausgeliefert wird.
Daher müssen Investoren in Zukunft nicht nur die klinischen Endpunkte beobachten.
Wie viele Tage dauert es von der Operation bis zur ersten Verabreichung des Arzneimittels? Wie hoch ist die Ausfallrate der Proben? Wie hoch ist die einmalige Erfolgsquote der Produktion? Kann das Arzneimittel pünktlich freigegeben werden? Können die Stückkosten mit zunehmendem Umfang sinken?
Diese Indikatoren erscheinen nicht direkt in den Kurven des rezidivfreien Überlebens, aber sie können bestimmen, wie viele Krankenhäuser, Länder und Patienten dieses Produkt letztendlich erreichen kann.
Wenn Moderna diesen Prozess stabil durchführen kann, baut es nicht nur ein einzelnes Arzneimittel auf, sondern ein industrielles System, das Sequenzierung, Algorithmen, mRNA-Produktion und klinische Auslieferung miteinander verbindet.
Ein positives Phase-III-Ergebnis bedeutet nicht, dass das gesamte Segment erfolgreich ist
Der Erfolg von Intismeran Autogene wird die Aufmerksamkeit des Marktes für individualisierte Krebsimpfstoffe erhöhen, aber er wird die Erfolgswahrscheinlichkeit aller Neoantigen-Unternehmen nicht automatisch steigern.
Einerseits wurde dieses positive Ergebnis bei postoperativen Hochrisiko-Melanomen erzielt.
Melanome weisen normalerweise eine hohe Tumor-Mutationslast auf und erzeugen leichter Neoantigene, die vom Immunsystem erkannt werden können; gleichzeitig wurden in der Studie Patienten ausgewählt, bei denen der Tumor vollständig entfernt wurde, die aber immer noch ein Rezidivrisiko aufweisen, sodass die Tumorlast relativ gering ist.
Dies könnte eines der idealen Anwendungsgebiete für therapeutische Krebsimpfstoffe sein.
Andererseits war Intismeran Autogene nicht als Monotherapie erfolgreich, sondern wurde in Kombination mit dem etablierten PD-1-Medikament Pembrolizumab angewendet. Der Krebsimpfstoff erweitert und trainiert die gegen den Tumor gerichteten T-Zellen, während der PD-1-Inhibitor diesen T-Zellen hilft, ihre Angriffsfähigkeit aufrechtzuerhalten.
Dies ist eher eine Kombinationsvalidierung nach dem Prinzip „Antigenversorgung + Aufhebung der Immunhemmung“ und keine allgemeine Bestätigung für alle onkologischen mRNA-Therapien.
Die Erfahrungen von Konkurrenten zeigen auch, dass dieses Segment keineswegs reibungslos verläuft.
Die von BioNTech in Zusammenarbeit mit Genentech (einem Tochterunternehmen von Roche) entwickelte individualisierte mRNA-Neoantigen-Therapie autogene cevumeran wird weiterhin in klinischen Studien für Bauchspeicheldrüsenkrebs und Darmkrebs vorangetrieben, aber