Werden polyklonale Antikörper nun allmählich "liquidiert"?

Die mit hohen Erwartungen belegten multispezifischen Antikörper (drei oder mehr spezifische Antikörper) durchlaufen derzeit eine Neubewertung.

In dem neuesten Prospekt von Baily Tianheng wurden die drei zuvor geplanten vierfach-spezifischen Antikörper-Produkte für solide Tumoren aus der Pipeline entfernt, und nur ein vierfach-spezifisches Antikörper-Produkt für Autoimmunerkrankungen wurde beibehalten.

Multispezifische Antikörper gehörten einst zu den Forschungs- und Entwicklungsrichtungen, in die Baily Tianheng am meisten investiert hat. Diese Anpassung der Pipeline scheint oberflächlich betrachtet eine Optimierung der Ressourcenallokation des Unternehmens vor dem Börsengang zu sein. In der Phase des Börsengangs, in der Ergebnisse am dringendsten präsentiert werden müssen, bedeutet die aktive Reduzierung der "weltweit ersten" vierfach-spezifischen Antikörper-Projekte höchstwahrscheinlich, dass das Entwicklungspotenzial der Produkte die Erwartungen nicht erfüllt hat.

Das ist kein Einzelfall: Zuvor haben auch multinationale Konzerne wie Amgen, Sanofi und Roche mehrere Projekte für multispezifische Antikörper aufgegeben, wobei unklare erwartete Wirksamkeit und hohes Sicherheitsrisiko die Hauptgründe sind.

Da immer mehr Arzneimittel mit multispezifischen Antikörpern in die klinische Phase eintreten, wird der anfängliche Konzeptwert nach und nach aufgebraucht. In der nächsten Zeit wird eine Phase eintreten, in der lebhafte Entwicklung und Bereinigung nebeneinander bestehen.

Multispezifische Antikörper sind nach wie vor eine vielversprechende Behandlungsrichtung der nächsten Generation, aber die Entwicklung neuer Arzneimittel ist nie eine Demonstration von Fähigkeiten. Nur Produkte, die tatsächlich den klinischen Bedarf decken, können diese Runde der Eliminierung überleben.

01

Der Rückzug der Pioniere

"Unter der Führung der multispezifischen Arzneimittel wird die pharmazeutische Industrie die vierte revolutionäre Welle erleben".

Im Jahr 2020 veröffentlichte Professor Raymond J. Deshaies aus den USA diese Prognose in einem Aufsatz im Magazin Nature.

Niemand möchte die Chance verpassen. Baily Tianheng ist zweifellos eines der Unternehmen, das in diesem Bereich am frühesten und aggressivsten aufgestellt ist.

Bereits im Jahr 2020 startete Baily Tianheng die klinische Prüfung von GNC038 und wurde damit der weltweit erste vierfach-spezifische Antikörper, der in die klinische Phase eintrat. Auf Basis der GNC-Plattform wurden nacheinander mehrere vierfach-spezifische Antikörper-Produkte wie GNC035 und GNC039 entwickelt. Im Jahr 2022 erklärte der Vorstandsvorsitzende des Unternehmens, Zhu Yi, in einem Medieninterview, dass bereits mit der Entwicklung von fünffach-spezifischen Antikörpern begonnen wurde.

Tatsächlich gibt es keine Obergrenze für die Anzahl der Antikörperspezifitäten – es gibt immer noch mehr.

Da Krankheiten im Wesentlichen komplex sind und aus einer Vielzahl von Faktoren und Mediatoren entstehen, haben multispezifische Antikörper theoretisch eine wissenschaftliche Logik. Genau wie bei zweifach-spezifischen Antikörpern, die durch synergistische Effekte die Resistenz gegen Einzelziel-Antikörper überwinden und die Spezifität der Tumorabtötung verbessern.

Das Ziel von multispezifischen Antikörpern ist es, auf einem einzelnen Molekülträger gleichzeitig mehrere Funktionen zu erfüllen: die Verankerung der Erkennung von Tumorzellen, die Rekrutierung von T-Zellen, die Aktivierung von kostimulatorischen Signalen und die Blockade von Immun-Checkpoints. Theoretisch kann die Synergie mehrerer Immunwege realisiert werden, um einen therapeutischen Effekt von "1+1+1＞3" zu erzielen, und damit die Mängel von zweifach-spezifischen Antikörpern in der Tumorbehandlung wie unzureichende Aktivierung von T-Zellen und begrenzte Spezifität der Tumorerkennung zu beheben.

Am Beispiel des 4-1BB-Ziels: Herkömmliche 4-1BB-Monoklonalantikörper können aufgrund der weitverbreiteten Expression des Ziels im gesamten Körper nie ein Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Toxizität herstellen. Multispezifische Antikörper können durch die Verankerungswirkung von Tumorantigenen die Aktivierungswirkung von 4-1BB auf das lokale Tumorgewebe beschränken und so systemische Nebenwirkungen verringern. Dies ist auch eine sehr wichtige theoretische Stütze für das Design von multispezifischen Antikörpern.

Natürlich ist die Begeisterung für multispezifische Antikörper auch durch die Branchenerzählung im Zeitalter von IO 2.0 unterstützt worden. Da der Trend der beschleunigten Iteration von monoklonalen Antikörpern durch PD-(L)1/VEGF bestätigt wurde, sind zahlreiche Pharmaunternehmen wie Doer Biologics, Jiahe Biotech, Alphamab Oncology und Zelgen Biopharma in diesen Bereich eingetreten. Sie hoffen, die IO 2.0-Therapie weiter zu verbessern und vorausschauend multispezifische Antikörper zu entwickeln, sogar bis hin zur Erkundung von sechs Zielstrukturen.

Im Bereich der multispezifischen Antikörper sind auch viele BD-Transaktionen entstanden. Gerade als der Markt erwartete, dass dieser Bereich weiter voranschreitet, begann der Pionier Baily Tianheng mit einem groß angelegten Rückzug.

Am 6. August reichte Baily Tianheng zum vierten Mal ein Börsenprospekt an der Hongkonger Börse ein. In dem neuesten Prospekt hat das Unternehmen drei vierfach-spezifische Antikörper-Produkte aus seiner Pipeline entfernt: GNC-035 mit den Zielen CD3/4-1BB/PD-L1/ROR1, GNC-039 mit den Zielen CD3/4-1BB/PD-L1/EGFRvIII sowie GNC-077 (auf Basis von CD3) mit nicht offengelegten Zielen. Die gesamte Pipeline der tumorgerichteten multispezifischen Antikörper wurde vollständig aufgegeben, und nur GNC-038 mit den Zielen CD3/CD19/PD-L1/4-1BB für Autoimmunerkrankungen wurde beibehalten.

Tatsächlich hat Baily Tianheng bereits zuvor begonnen, die Ressourceninvestitionen in die vierfach-spezifischen Antikörper-Projekte zu senken. Im Jahr 2023 passte das Unternehmen den Plan zur Verwendung der eingeworbenen Mittel an, reduzierte die Investitionen in die nachfolgende klinische Entwicklung der Phasen II/III für vierfach-spezifische Antikörper und erhöhte stattdessen die Investitionen in Bereiche wie ADCs.

Obwohl das Unternehmen damals erklärte, dass die klinische Leistung der vorhandenen vierfach-spezifischen Antikörper-Produkte gut sei und die Reduzierung der Investitionen den Fortschritt der Forschung und Entwicklung nicht beeinträchtigen würde, scheint es heute so, dass das Unternehmen bereits die Absicht hatte, sich zurückzuziehen.

02

Die praktischen Schwierigkeiten

Sowohl zweifach-, dreifach- als auch vierfach-spezifische Antikörper müssen Beweise für eine weitere Verbesserung gegenüber dem aktuellen Behandlungsstandard liefern – entweder sicherer, wirksamer oder einfacher in der Anwendung. Das ist die grundlegendste Anforderung an Innovation.

In der kritischen Phase des Börsengangs hat Baily Tianheng jedoch aktiv mehrere vierfach-spezifische Antikörper-Projekte mit dem Label "weltweit erster" reduziert und seinen Entwicklungsspielraum verkleinert. Dies zeigt indirekt, dass die klinische Leistung der multispezifischen Antikörper nicht so gut ist wie erwartet.

Das bedeutet, dass im Vergleich zu den theoretischen Entwürfen mit großem Vorstellungsraum auf dem Papier die praktischen Schwierigkeiten, mit denen die Entwicklung von multispezifischen Antikörpern konfrontiert ist, noch viel schwieriger zu bewältigen sind.

Das stimmt tatsächlich. Zuerst sind die multispezifischen Antikörper mit der Unsicherheit der Wirksamkeit konfrontiert.

Sowohl GNC-035 als auch GNC-039 wählen das kostimulatorische Signal CD3/4-1BB aus, um die Abtötungskraft von T-Zellen gegen Tumorzellen zu verstärken, und kombinieren PD-L1, um die Immunsuppression weiter aufzuheben. Theoretisch kann der maximale Synergieeffekt erzielt werden.

Aber im Bereich der soliden Tumoren gibt es eine deutliche Heterogenität, die Affinität der Einzelziele ROR1/EGFRvIII ist begrenzt, und die Abtötungswirkung von CD3/4-1BB/PD-L1 kann möglicherweise nicht entfaltet werden.

Noch komplexer ist, dass multispezifische Antikörper gleichzeitig die Affinität mehrerer Antikörperarme ausbalancieren müssen. Die Bindungsstärke zwischen verschiedenen Zielen, die Raumstruktur und die pharmakokinetischen Eigenschaften müssen genau aufeinander abgestimmt werden. Mit zunehmendem Molekulargewicht kann auch die Fähigkeit des Arzneimittels zum Eindringen in Gewebe abnehmen. Letztendlich führt das Multiziel-Design möglicherweise nicht zu dem erwarteten Synergieeffekt, sondern erhöht stattdessen die Entwicklungsschwierigkeit.

Eine weitere große Herausforderung ist die Sicherheit.

Der kostimulatorische Effekt von CD3/4-1BB in Kombination mit der Aufhebung der Immunsuppression durch PD-L1 führt zu einer übermäßigen Aktivierung des Immunsystems, die Nebenwirkungen wie Zytokinsturm und Autoimmunreaktionen auslösen kann.

Solche Nebenwirkungen haben sich bereits bei ähnlichen Produkten gezeigt: SAR442257 von Sanofi ist ein dreifach-spezifischer Antikörper mit den Zielen CD3/CD38/CD28. In einer klinischen Phase-I-Studie gegen hämatologische Tumoren traten bei 70,2 % (n=33) der Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) auf, wobei das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS) am häufigsten mit einer Inzidenz von mehr als 55 % auftrat. Schließlich wurde die Entwicklung dieses Arzneimittels aus Sicherheitsgründen eingestellt.

GNC-039 von Baily Tianheng zielt auf das spezifische Ziel EGFRvIII von Gliomen ab, aber in der komplexen Mikroumgebung des Gehirns und des gesamten Körpers ist die Immuntoxizität, die durch CD3 und 4-1BB verursacht wird, sehr leicht die Toleranzgrenze der Patienten zu überschreiten. Dies ist auch einer der Gründe für die Anpassung der Pipeline.

Das enge therapeutische Fenster zwischen Wirksamkeit und Toxizität bedeutet, dass zwischen vielen Kandidatenmolekülen für multispezifische Antikörper und der tatsächlichen Marktfähigkeit als Arzneimittel noch eine große Lücke besteht.

Natürlich ist die Umorientierung von Baily Tianheng nicht die erste Anpassung von Arzneimitteln mit multispezifischen Antikörpern. Viele multinationale Konzerne haben bereits die Marktfähigkeit von multispezifischen Antikörpern neu bewertet.

Neben dem oben erwähnten SAR442257 stoppte Amgen im Jahr 2023 die Entwicklung von AMG305 mit den Zielen CD3/CDH3/MSLN. Im Jahr 2025 kündigte Roche an, die Entwicklung des dreifach-spezifischen Antikörper-Produkts SAIL66 für solide Tumoren einzustellen und die Pipeline an Chugai Pharmaceutical zurückzugeben. Der offiziell angegebene Grund war ein langsamer Entwicklungsfortschritt, hinter dem sich aber auch die Realität verbirgt, dass der klinische Nutzen die Erwartungen nicht erfüllt. Kurz darauf kündigte auch Chugai Pharmaceutical an, die Entwicklung dieses Produkts einzustellen.

Von dem aufeinanderfolgenden Rückzug multinationaler Konzerne bis zur Pipeline-Verkleinerung führender inländischer Unternehmen ist die Eliminierungsphase für Arzneimittel mit multispezifischen Antikörpern vorzeitig eingetreten.

03

Es geht nicht um die Addition von Mengen

Tatsächlich hätte die Branche dies schon lange erwartet. Im Bereich der zweifach-spezifischen Antikörper gab es bereits viele Fälle von fehlgeschlagenen klinischen Studien. Die Entwicklungsschwierigkeiten von dreifach- und vierfach-spezifischen Antikörpern steigen exponentiell an, und es ist schwierig, durch einfaches Stapeln von Zielstrukturen "mit großer Kraft zu einem Wunder zu kommen". Schließlich ist die Entwicklung neuer Arzneimittel nicht wie das Spielen mit Lego: Die Erhöhung der Anzahl der Ziele bedeutet nicht, dass der klinische Nutzen gleichzeitig steigt.

Zurück zum Wesen der Arzneimittelentwicklung müssen Unternehmen mit mehreren praktischen Problemen konfrontiert werden. Aus der Perspektive der Zielauswahl sendet die aktuelle Anpassung der Pipeline von Baily Tianheng ein klares Signal: Alle gestrichenen Projekte sind tumorgerichtete multispezifische Antikörper. Das einzige verbleibende GNC-038 konzentriert sich auf die Autoimmunerkrankungs-Sparte und zielt hauptsächlich auf das CD19-Ziel ab. Im Vergleich zu soliden Tumoren mit extrem hoher Heterogenität ist es hier möglicherweise einfacher, ein sicheres und wirksames therapeutisches Fenster zu finden.

Die Plattformtechnologie und die Fähigkeit zur industriellen Umsetzung bestimmen ebenfalls das Überleben der Projekte für multispezifische Antikörper.

Um das therapeutische Fenster weiter zu vergrößern und die Grenzen der Indikationen zu erweitern, entstehen ständig neue Generationen von Plattformdesigns. Eine wichtige Richtung ist die Strategie der versteckten TCE (PRO-TCE), die durch einen Vorläufer-Aktivierungsmechanismus die Tumorselektivität verbessert.

Einfach ausgedrückt besteht der Kerngedanke von PRO-TCE darin, an die CD3-Bindungsdomäne und/oder die TAA-Bindungsdomäne ein "Maskierungspeptid" zu koppeln, das durch tumorassoziierte Proteasen spezifisch gespalten werden kann. Dieses Maskierungspeptid blockiert die wichtigen Bindungsstellen durch räumliche Hinderung oder Bindung mit geringer Affinität, wodurch die Affinität von TCE zu den CD3- oder TAA-Zielen verringert wird, um die unspezifische Aktivierung von T-Zellen im gesamten Körper zu vermeiden und das CRS-Risiko zu senken.

Durch dieses Design wird die Abtötungswirkung nicht geschwächt. Wenn TCE in die Tumormikroumgebung eintritt, spalten die lokal hoch exprimierten tumorassoziierten Proteasen den Linker zwischen dem Maskierungspeptid und TCE, die Maskierungsstruktur wird entfernt und das TCE mit vollständiger Aktivität wird freigesetzt. Zu diesem Zeitpunkt kann TCE gleichzeitig das TAA-Ziel der Tumorzellen und das CD3-Molekül der T-Zellen binden, eine Immun-Synapse bilden und die T-Zell-vermittelte Tumorabtötung auslösen.

Baily Tianheng hat die multispezifischen Antikörper auch nicht aufgegeben. Kürzlich hat das Unternehmen eine Patentlizenz angekündigt, mit der die GNC-Plattform erneut zu fünffach-spezifischen Antikörpern aufgerüstet wurde. Die validierten Zielkombinationen wie EGFR/CD3/HER3/PD-L1/4-1BB zeigen, dass die Plattform theoretisch maximal zu sechsfach-spezifischen Antikörpern aufgerüstet werden kann. Laut dem Patentinhalt wurde die Zielaffinität der fünffach-spezifischen Antikörper erhöht, und sie haben in In-vitro-Tests eine Antitumorwirkung gezeigt.

Aber die Anhäufung von Zielen ist nicht gleichbedeutend mit der Addition von Wirksamkeit. Wenn sie tatsächlich in den menschlichen Körper gelangen, ist es noch unbekannt, ob sie die erwartete Wirkung erzielen und ob sie schwerwiegendere Nebenwirkungen auslösen.

Diesen Februar veröffentlichte das Forschungs- und Entwicklungsteam für innovative Arzneimittel von Roche einen Artikel mit dem Titel The making of multispecific immunoglobulins- a clinical perspective