Ein Nobelpreisträger hat mit künstlicher Intelligenz aus dem Nichts eine Genschere geschaffen, die präziser ist als jene, die im Verlauf von mehreren Milliarden Jahren durch Evolution entstanden ist.
Die KI hat eine Genschere geschaffen, die es in der Natur nie gegeben hat.
Und sie funktioniert sogar besser als das Exemplar, das Milliarden Jahre lang durch Evolution optimiert wurde.
Am 16. Juli veröffentlichte Nature die Nachricht: Wissenschaftler haben mit KI ein CRISPR-Enzym erzeugt, das es in der Natur nie gab, und es schneidet Gene präziser als die „natürliche Version“. Die entsprechende Arbeit wurde am selben Tag in Science veröffentlicht.
Das Team wurde von Jennifer Doudna geleitet, die 2020 den Nobelpreis für Chemie für ihre Arbeit an CRISPR erhielt.
Sie sagte einst gegenüber Nature: Proteine lassen sich modifizieren. Aber sobald man damit anfängt, merkt man schnell, dass sie nach der Veränderung fast nicht mehr funktionieren.
Dieses Problem blockierte die Forschung der Menschheit über mehr als ein Jahrzehnt.
Dann kam die KI: Sie veränderte 30 % der Proteinsequenz, und das Enzym blieb trotzdem funktionsfähig.
Das ist nur eine der beiden Entwicklungslinien.
Auf der anderen Linie umging das Startup-Unternehmen Profluent TnpB und erzeugte direkt ein völlig neues Cas9.
Das Ergebnis ist ebenso eindeutig: Es schneidet an den vorgesehenen Stellen sauberer, berührt an nicht vorgesehenen Stellen fast nichts, und die Rate der Off-Target-Editierung liegt um etwa 95 % niedriger als beim am weitesten verbreiteten SpCas9.
Die Werkzeuge, die Milliarden Jahre der Evolution hervorgebracht hat, werden jetzt von der KI im Gestaltungsraum neu geschrieben.
Jennifer Doudna, Biochemikerin an der University of California, Berkeley, Nobelpreisträgerin für Chemie 2020 und Gründerin des Innovative Genomics Institute. (Quelle: Jussi Puikkonen／KNAW)
Wie widersinnig es ist, dass ein Protein nach 30 % Veränderung noch funktioniert
CRISPR wurde nicht von Menschen erfunden.
Sowohl Cas9 als auch Cas12 sind fertige „Bauteile“, die von Bakterien übernommen wurden.
Bakterien nutzen sie, um sich gegen Virenangriffe zu wehren. Die Menschen haben diesen Mechanismus erkannt, ihn ins Labor übertragen, mit einer Leit-RNA kombiniert – und so eine „molekulare Schere“ geschaffen, die unter 3 Milliarden Basenpaaren präzise eine einzige Stelle zum Schneiden finden kann.
Der Nobelpreis an Doudna und Charpentier belohnt eher die „Entdeckung“ als das „Design“.
Aber genau hier liegt das Problem: Die übernommenen „Bauteile“ sind in ihrer Größe und ihren Eigenschaften nicht an die Bedürfnisse des Menschen angepasst. Um kleinere, präzisere Varianten mit geringeren Immunreaktionen und der Fähigkeit, mehr Zielstellen zu erkennen, zu erhalten, musste man bisher alles Stück für Stück manuell verändern.
Aber diese Struktur ließ sich kaum verändern.
Die meisten Cas9-Proteine sind länger als 1000 Aminosäuren, der theoretische Sequenzraum beträgt 20 hoch 1000: Diese Zahl übertrifft die Gesamtzahl der Atome im beobachtbaren Universum um mehrere Größenordnungen.
In einem so großen Raum sind die nutzbaren Lösungen extrem spärlich, und der Bereich, den Menschen erforschen können, ist winzig.
Aus diesem Grund gab es in den vergangenen Jahren bereits ähnliche KI-gestützte Arbeiten, aber der Umfang der Veränderungen lag mutig meist nur zwischen 1 % und 2 %.
Jede größere Veränderung führte zum Funktionsverlust.
Die zwei Schritte der KI
Das Team von Doudna wählte diesmal nicht Cas9 als Ziel, sondern eine Gruppe von miniaturisierten Nukleasen namens TnpB.
Sie sind kleiner und evolutionär gesehen der Vorfahre von Cas12.
Das Team wollte herausfinden: Bis zu welchem Grad kann diese Sequenz verändert werden, ohne dass die Fähigkeit zur Geneditierung verloren geht?
Der erste Schritt wurde einem KI-Modell überlassen.
Die Forscher fütterten das Modell mit der Zielstruktur eines bestimmten TnpB – also der Form, die das Protein nach der Faltung annehmen soll – und fragten es dann umgekehrt:
Wie muss die Aminosäuresequenz verändert werden, damit das Protein trotzdem zu dieser Form faltet?
Das Modell gab Tausende von verschiedenen Veränderungsvorschlägen aus.
Aber dieser Schritt löste nur das Problem des „richtigen Aussehens“. Dass das Protein die richtige Form gefaltet hat, bedeutet nicht, dass es funktionsfähig ist.
Daher folgte der zweite Schritt: Ein weiteres Modell wurde trainiert, das mit allen riesigen Mengen an experimentellen Daten gefüttert wurde, die im Labor in den vergangenen Jahren gesammelt wurden, um die feinen Wechselbeziehungen zwischen den einzelnen Teilen des Proteins zu analysieren.
Genauer gesagt: Welche Abschnitte sind unveränderliche Schwachstellen, bei deren Veränderung die Funktion sofort verloren geht.
Der Designprozess von TnpB im Team von Doudna. Unten links ist der Stammbaum dargestellt: Blau steht für die in der Natur vorhandenen TnpB, die rote Gruppe für die von der KI erzeugten Sequenzen, die sich fast nicht überlappen. Unten rechts ist der technische Weg dargestellt: Die AF2-Struktur wird zusammen mit der Evolutionsbeschränkungs-Maske an das ESM-IF1-Modell übergeben, um neue Sequenzen zu erzeugen. (Quelle: Science 2026, DOI: 10.1126/science.aed6123)
Die Kombination der beiden Modelle filterte eine kleine Gruppe synthetischer Nukleasen heraus.
Bei Standardtests zeigte sich: Sie können in Bakterien editieren, in Pflanzen editieren und auch in menschlichen Zellen editieren.
Ein Teil von ihnen hat eine höhere Effizienz beim Einfügen oder Löschen von Zielsequenzen als die in der Natur vorhandene Version.
Doudna sagte zu diesem Ergebnis: Es ist wirklich aufregend.
403 Mutationen: Diese Schere hat keine Verwandten in der Natur
Die erste Zahlenangabe wurde bereits erwähnt: Rund 30 % der Sequenz der synthetischen Version unterscheidet sich von der natürlichen Version, während der Veränderungsumfang früherer ähnlicher KI-Arbeiten nur 1 % bis 2 % betrug.
Die zweite Zahlenangabe stammt von dem Proteindesign-Unternehmen Profluent, das einen anderen Weg ging: Statt TnpB zu verändern, erzeugten sie direkt ein völlig neues Cas9.
Sie durchsuchten systematisch 26 TB an Genom- und Metagenomdaten, erstellten eine Datenbank mit 5,1 Millionen CRISPR-Cas-Proteinen und erzeugten dann mithilfe eines Protein-Sprachmodells neue Sequenzen – deren Diversität das 4,8-fache des bekannten Niveaus in der Natur erreichte.
Die Diversitätserweiterung der von der KI erzeugten Sequenzen (hell) im Vergleich zu natürlichen CRISPR-Proteinen (dunkel), gemessen nach der Anzahl der Proteincluster. Die Heatmap zeigt die Verteilung der verschiedenen Proteinfamilien in unterschiedlichen CRISPR-Cas-Systemen. (Quelle: Profluent)
48 Sequenzen daraus wurden zur Funktionsprüfung in menschlichen Zellen getestet, die beste davon erhielt den Namen OpenCRISPR-1 und wurde quelloffen veröffentlicht.
Ihre Leistung sieht wie folgt aus:
Die Effizienz der zielgerichteten Editierung beträgt 55,7 %, bei SpCas9 liegt sie bei 48,3 %.
Die Rate der Off-Target-Editierung beträgt 0,32 %, bei SpCas9 liegt sie bei 6,1 %.
Bei letzterem Wert beträgt die Verringerung etwa 95 %.
Diese Sequenz unterscheidet sich von SpCas9 durch 403 Mutationen und von jedem natürlichen CRISPR-Protein in der Datenbank durch mindestens 182 Mutationen.
Man hat hier also nach dem Konzept einer „Schere“ ein völlig neues Exemplar geschaffen, das es auf der Erde nie gegeben hat.
Mehrere von der KI erzeugte Nukleasen (grün, das dunkelgrüne ist OpenCRISPR-1) haben eine vergleichbare oder höhere On-Target-Aktivität als SpCas9 (blau), aber eine deutlich niedrigere Off-Target-Aktivität. (Quelle: Profluent)
Die Daten zu OpenCRISPR-1 stammen aus den von dem Unternehmen selbst veröffentlichten Forschungsergebnissen, eine unabhängige Reproduktion erfordert noch mehr Zeit.
Die Experimente der Arbeitsgruppe um Doudna wurden bereits durch das Peer-Review-Verfahren von Science begutachtet.
Von der „Entdeckung der Natur“ zur „Erschaffung neuer Natur“
Wenn man diese beiden Entwicklungslinien zusammen betrachtet, erkennt man die eigentliche Veränderung.
AlphaFold löste die Frage „Wie sieht diese Sequenz aus?“: Vorhersage und Verständnis.
Protein-Sprachmodelle gingen einen Schritt weiter: Sie ermitteln, welche Sequenzen funktionsfähig sind und welche Regeln dahinterstecken.
Jetzt sind wir auf der dritten Ebene: Eine Sequenz zu erzeugen, die es in der Natur nie gab, und sie in lebenden Zellen arbeiten zu lassen.
Der Molekularbiologe Soeren Lienkamp von der Universität Zürich ist der Ansicht, dass CRISPR es jedem ermöglicht, DNA beliebig zu editieren, während das KI-gestützte Proteindesign es nun ermöglicht, völlig neue Eigenschaften im Proteinraum zu erschaffen.
Wer mit großen Sprachmodellen vertraut ist, wird hier etwas Bekanntes erkennen: Dieser Ansatz ist fast identisch mit dem Lernprozess von Textmodellen.
Man füttert genügend Sequenzen, lernt die interne Grammatik und beginnt dann, Sätze zu erzeugen, die nicht im Korpus enthalten sind.
Dadurch wird klar, wie stark der frühere Ansatz von Glück abhing.
Insulin wurde bei Hunden entdeckt, Cas9 wurde in Bakterien einer Joghurtfabrik gefunden, Botulinumtoxin stammt aus einem Lebensmittelvergiftungsfall.
Keines dieser Werkzeuge wurde entworfen, fast alle wurden zufällig gefunden. Jetzt gibt es einen neuen Weg: Man geht von der gewünschten Funktion aus und entwirft das Molekül umgekehrt.
Ein Cas9-Protein hat normalerweise mehr als 1000 Aminosäuren, die möglichen Sequenzkombinationen betragen 20 hoch 1000 – weit mehr als die Gesamtzahl der Atome im beobachtbaren Universum.
Die Evolution hat Milliarden Jahre darin verbracht, zu suchen, während das Modell nur wenige Stunden für einen Durchlauf braucht.
Das ist der wirklich beeindruckende Teil dieser Entwicklung.
Nur läuft das, was die Code schreibende KI erzeugt, auf Computern – wenn es fehlerhaft ist, löscht man es und fängt neu an. Das, was die Protein schreibende KI erzeugt, läuft in lebenden Zellen. Sie verändert eine echte genetische Information, kein laufendes System, das man einfach zurücksetzen kann.
Das macht diese Entwicklung sowohl spannend als auch besorgniserregend.
Kann man damit Krebs heilen oder das Altern verlangsamen?
So weit ist es noch nicht.
Alle in diesem Text genannten Ergebnisse befinden sich derzeit noch im Stadium von Zellversuchen, diese Prüfungen laufen ausschließlich im Labor.
Danach folgen Tierversuche, klinische Studien und die Zulassung durch Behörden – jeder dieser Schritte kann mehrere Jahre dauern.
Hat die KI die Evolution übertroffen?
Die treffendere Aussage lautet: Einige von der KI erzeugte Proteine übertreffen bestimmte natürliche Versionen bei spezifischen experimentellen Kennwerten.
Das ist auch nicht das erste Mal, dass KI im Proteindesign eingesetzt wird.
AlphaFold, RoseTTAFold und Protein-Sprachmodelle wurden über mehr als fünf Jahre entwickelt, das Preprint zu OpenCRISPR-1 wurde bereits im April 2024 auf bioRxiv veröffentlicht.
Eine wichtige Bedeutung davon ist, dass von KI entworfene Proteine in komplexere biologische Systeme eingetreten sind und den gesamten Prozess der Geneditierung erfolgreich durchlaufen haben.
Le Cong von der Stanford University hat an der Entwicklung der ersten Generation von CRISPR-Werkzeugen für die Gentherapie mitgewirkt. Er teilt die gleiche Einschätzung wie Doudna: Die Grundlagenforschung mit natürlichen Nukleasen darf nicht eingestellt werden.
Die KI-Modelle können so schnell laufen, weil