Mit KI menschliche Zellen "nachbilden" und die Wirksamkeit von Medikamenten vorhersagen – Huayuan Zhiyin erhält eine Seed-Finanzierung in Millionenhöhe von RMB | 36Kr Exklusiv

Text: Hu Xiangyun

Redaktion: Hai Ruojing

Laut 36Kr hat das Unternehmen für KI-virtuelle Zellen (AIVC), Huayuan Zhiyin, kürzlich eine Seed-Finanzierungsrunde im Wert von mehreren zehn Millionen Renminbi abgeschlossen. Diese Runde wurde von Shuimu Venture Capital angeführt. Die eingeworbenen Mittel werden hauptsächlich für die Iteration der Basistechnologie der multimodalen Sequenzierung, die weitere Ausweitung der Zusammenarbeit mit führenden Krankenhäusern der Klasse A der Stufe 3 und die Erweiterung des Teams verwendet. Darüber hinaus plant das Team von Huayuan Zhiyin, eine neue Finanzierungsrunde zu starten.

Das Gründungsteam von Huayuan Zhiyin besteht aus erfahrenen Fachleuten der Pharmaindustrie und Forschern im Bereich der Computerbiologie. Es hat Experten von Einrichtungen wie dem Nationalen Genbank von Shenzhen eingeladen, einen wissenschaftlichen Beirat zu bilden, und so eine Teamstruktur geschaffen, die Wissenschaft und Industrie miteinander verbindet. Der CEO des Unternehmens, Du Runshi, studierte an der University of California, Los Angeles, und ist ein Serienunternehmer im Bereich der KI. Der CTO, Wang Yixuan, ist Doktorand in Informatik und Ingenieurwissenschaften an der Chinesischen Universität von Hongkong und leitete bei Baitushengke die Entwicklung des Vorhersagemodells xTrimoSC Perturb für die transkriptionelle Wirkung von Genstörungen. Darüber hinaus ist Li Yu, Assistenzprofessor am Department of Computer Science and Engineering der Chinesischen Universität von Hongkong, der leitende KI-Wissenschaftler von Huayuan Zhiyin.

In der Forschung und Entwicklung neuer Medikamente gilt das Dilemma von „10 Jahren und 1 Milliarde US-Dollar“ als anerkannt. Dabei fließen neunzig Prozent der Ressourcen in die Phase der klinischen Prüfungen am Menschen, aber nur etwa 10 % der Kandidatenmedikamente schaffen es schließlich, alle klinischen Phasen erfolgreich zu durchlaufen und auf den Markt zu kommen. Einer der Hauptgründe für die extrem hohe Ausfallrate ist der große Unterschied zwischen Tierversuchen und der tatsächlichen physiologischen Umgebung des menschlichen Körpers.

Ist es also möglich, vor der Investition hoher Kosten in die klinischen Prüfungen am Menschen die tatsächliche Reaktion des Körpers auf das Medikament im Computer zu simulieren, um die Ausfallrate bei der Entwicklung neuer Medikamente zu senken?

Du Runshi ist der Ansicht, dass sich die traditionellen KI-Pharmaunternehmen hauptsächlich auf die Lösung von Problemen in der frühen Phase der Forschung und Entwicklung konzentrieren, d. h. mithilfe von KI potenzielle krankheitsverursachende Targets effizienter zu finden und Verbindungen zu erzeugen. Dies entspricht jedoch nur der Optimierung des ersten Schritts bei der „Suche nach einem Medikament“ – es kann nicht vollständig vorhergesagt werden, ob das Medikament nach seiner Entwicklung und Anwendung am Menschen wirksam ist oder Nebenwirkungen hat. Die Entscheidung, ob sich ein bestimmtes Medikament überhaupt für klinische Prüfungen am Menschen eignet, ist der entscheidende Schritt zur Lösung des Problems.

Das ist auch der grundlegende Grund, warum Huayuan Zhiyin das selbst entwickelte Anwendungswerkzeug für zelluläre Medikamentenstörungen Wise-Perturb entwickelt hat, das sich auf die Vorhersage der menschlichen Wirksamkeit spezialisiert.

Einfach ausgedrückt enthält eine menschliche Zelle etwa 20.000 proteinkodierende Gene. Der Gesundheitszustand der Zelle, der Verlauf von Erkrankungen und die Reaktion auf Medikamente werden alle durch die koordinierte Regulation mehrerer Gene erzeugt. Die in der Branche genannte „zelluläre Störung“ bezieht sich auf die künstliche Anwendung externer Eingriffe auf Zellen, die hauptsächlich in zwei Forschungsrichtungen unterteilt werden: Erstens die Gen-Editing-Störung, bei der bestimmte Gene ausgeschaltet oder hochreguliert werden, um die nachgeschaltete Kette der Genexpression zu beobachten und so schnell krankheitsverursachende Targets zu lokalisieren. Zweitens die Störung durch Medikamentenmoleküle, bei der Kandidatenmedikamente in ein virtuelles Zellenmodell eingegeben werden und mithilfe von KI die dynamischen Veränderungen von Genen, Proteinen und Signalwegen in der Zelle unter dem Einfluss des Medikaments vollständig nachvollzogen werden, um die menschliche Wirksamkeit und das potenzielle Toxizitätsrisiko des Medikaments zu bewerten. Dies ist derzeit der zentrale Forschungsschwerpunkt von Huayuan Zhiyin.

Den Angaben zufolge hat Wise-Perturb zwei wesentliche Durchbrüche erzielt. Erstens behebt es gezielt den Mangel traditioneller Modelle, die auf einzelne RNA-Sequenzierung angewiesen sind und von den pathologischen Merkmalen echter Patienten abweichen. Die Trainingsdaten herkömmlicher KI-Zellmodelle stammen größtenteils aus laborveränderten unsterblichen Zelllinien, die von der ursprünglichen pathologischen Mikroumgebung des menschlichen Körpers getrennt sind und die individuellen genetischen Merkmale der Patienten fehlen – bei der Vorhersage der menschlichen Wirksamkeit führen sie leicht zu deutlichen Abweichungen. Gleichzeitig können herkömmliche Sequenzierungsmethoden kaum die drei wichtigen omischen Ebenen von DNA, RNA und Proteinen gleichzeitig erfassen, sodass die tatsächliche Regulationslogik der Zelle nicht vollständig wiederhergestellt werden kann.

Aus diesem Grund hat Huayuan Zhiyin ein integriertes Analysesystem für Einzelzell-Multiomik aufgebaut. Durch die Einzelzelluntersuchung in derselben Zelle werden die DNA-, Transkriptom- und Proteomdaten der Zelle erfasst. Anschließend werden mithilfe des selbst entwickelten multimodalen Fusionsalgorithmus die omischen Informationen der drei Ebenen verbunden, um ein dreistufiges pyramidenförmiges Datenfundament zu schaffen: Die unterste Ebene besteht aus einer riesigen Menge allgemeiner statischer Einzelzell-Sequenzdatensätze, die mittlere Ebene aus mehreren hundert Millionen experimentellen Datenpaaren von Medikamenten- und Genstörungen in Zelllinien in vitro und PDX-Modellen, und die oberste Ebene aus seltenen gepaarten Sequenzdaten von klinischen Tumorkohorten des Menschen vor und nach der Verabreichung des Medikaments.

„Wir haben innovative Kooperationen mit führenden Krankenhäusern der Klasse A der Stufe 3 geschlossen und gemeinsame Laboratorien gegründet. Zukünftig planen wir, gezielt spezielle Daten für die entsprechenden Indikationen in den Fachabteilungen der Krankenhäuser zu sammeln, um Expertenmodelle für einzelne Krankheiten zu trainieren. Wir hoffen, in den nächsten 1 bis 3 Jahren eine tiefe Zusammenarbeit mit mindestens 30 führenden Krankenhäusern der Klasse A der Stufe 3 zu erreichen“, erklärte Du Runshi.

Darüber hinaus ist ein weiteres Merkmal von Wise-Perturb die zellspezifische Auslegung des Modells. Gewöhnliche KI-Modelle gehen normalerweise davon aus, dass alle Zellen auf Medikamente gleich reagieren. In Wirklichkeit gibt es jedoch Unterschiede in den physiologischen Mechanismen verschiedener Zellen: Beispielsweise kann ein Medikament, das in der Lunge wirkt, möglicherweise die Leber schädigen. Daher hat das Team von Huayuan Zhiyin in Wise-Perturb speziell eine Architektur zur Erkennung von Zelltypen integriert, die es dem Modell ermöglicht, eine generalisierte Vorhersage über verschiedene Zelltypen, Krebsarten und neue Medikamente hinweg ohne vorherige Stichproben zu treffen. Ohne groß angelegte erneute Schulung für jede einzelne Krankheit kann es mit nur wenigen bekannten Patientendaten die menschliche Wirkung völlig neuer Krankheiten oder Medikamente vorhersagen.

Huayuan Zhiyin hat zwei echte Validierungsfälle vorgelegt, einer davon ist die indikationsübergreifende Validierung des ADC-Star-Medikaments DS-8201. Du Runshi erläuterte: „Wir haben die grundlegende Schulung des Modells mit klinischen Daten von Brustkrebspatienten abgeschlossen. Ohne Schulungsstichproben von Eierstockkrebspatienten haben wir die Vorhersage der Medikamentenreaktion im PDX-Modell für Eierstockkrebs abgeschlossen – die Bewertung des Modells stimmt mit der tatsächlichen Wirksamkeit im Tierkörper überein. Im Vergleich zu einem allgemeinen virtuellen Zellenmodell wurde die Übereinstimmung der Vorhersage verbessert.“

Ein weiterer Fall ist die Studie zur Wirksamkeitsstratifizierung des zielgerichteten Medikaments Osimertinib bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in Zusammenarbeit dem Krebs-Hospital der Chinesischen Akademie für Medizinische Wissenschaften. „Das Krankenhaus stellte die grundlegenden Tumor-Sequenzdaten der Patienten vor der Behandlung zur Verfügung und gab keine klinischen Follow-up-Ergebnisse frei. Das Modell erzeugte unabhängig das Ergebnis der Wirksamkeitsstratifizierung der Patienten, und die Schlussfolgerungen der Stratifizierung stimmten mit den langfristig beobachteten klinischen Wirksamkeitsdaten überein“, sagte Du Runshi.

Aus Sicht von Huayuan Zhiyin ermöglicht diese durch klinische Stichproben validierte Vorhersagefähigkeit dem Unternehmen, den traditionellen Weg der Branche zu verlassen – nämlich zuerst hohe Forschungs- und Entwicklungsinvestitionen zu tätigen und später Kunden zu gewinnen. Schon in der frühen Phase der Gründung kann es echte kostenpflichtige Kooperationen mit medizinischen Einrichtungen und Pharmaunternehmen eingehen.

Laut Du Runshi: Huayuan Zhiyin hat bereits Kooperationsaufträge von mehreren führenden Krankenhäusern der Klasse A der Stufe 3, multinationalen Pharmaunternehmen und KI-Biotech-Unternehmen erhalten, und die Servicegebühren für mehrere Projekte wurden bereits eingezogen.

Derzeit bietet Huayuan Zhiyin zwei zentrale kommerzielle Dienstleistungen an. Erstens bietet es Pharmaunternehmen maßgeschneiderte Dienstleistungen zur Bewertung des Werts von vorklinischen Pipelines und zur Stratifizierung von Patienten bei klinischen Prüfungen an, wobei die Gebühren je nach Projekt entweder als Grundservicegebühr oder über andere Ertragsmodelle berechnet werden. Zweitens baut es gemeinsam mit Krankenhäusern der Klasse A der Stufe 3 kombinierte „Trocken- und Nass“-Gemeinschaftslabore auf, um Forschungsprojekte wie die Erschließung neuer Anwendungen für alte Medikamente und die Identifizierung neuer krankheitsverursachender Targets durchzuführen. In der langfristigen Planung plant das Unternehmen auch, ein gemeinsames Forschungs- und Entwicklungsmodell einzuführen, bei dem das Risiko mit den Pharmaunternehmen geteilt wird und die Einnahmen nach der Markteinführung des Medikaments aufgeteilt werden.

„Wir priorisieren die Umsetzung kleiner Validierungsprojekte, um das Vertrauen der Kunden durch reproduzierbare und hochkonsistente Vorhersagedaten aufzubauen und dann die langfristige Zusammenarbeit kontinuierlich zu vertiefen. Derzeit ist die präzise Vorhersage der menschlichen Wirksamkeit ein starrer Bedarf in der Branche, und es gibt kaum ausgereifte alternative technische Lösungen. Medizinische Einrichtungen und Pharmaunternehmen sind bereit, ihre klinischen Stichprobendaten für gemeinsame Forschungsprojekte freizugeben“, schloss Du Runshi.