ASCO 2026: Vom Kopieren von PD-1 bis hin zur "Definition des nächsten Generation-Skeletts" - Drei Wege der chinesischen Immuntherapie

Wenn man die Tumorimmuntherapie (Immuno-Oncology, IO) der letzten zehn Jahre in eine Branchengeschichte fassen würde, wären die PD-1/PD-L1-Inhibitoren zweifellos die Hauptakteure. Von Mercks Keytruda und Bristol Myers Squibbs Opdivo bis hin zu einer Reihe chinesischer Produkte wie Sintilimab, Tislelizumab und Camrelizumab – diese Medikamente basieren auf dem Kernmechanismus des „Lösens der Immunbremse“ und haben das erste Linientherapieszenario für verschiedene Tumorarten wie nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), Melanom, Nierenkrebs, Magenkrebs, Ösophaguskrebs und Leberkrebs neu gestaltet.

Allerdings zeigt sich gleichzeitig auch das „Limit“ der PD-1/PD-L1-Monoklonalen Antikörper in der klinischen Praxis allmählich:

● Begrenzte objektive Ansprechrate (ORR): In den meisten Tumorarten liegt die ORR von PD-1-Monotherapie nur bei etwa 20 % bis 30 %. Das bedeutet, dass die Mehrheit der Patienten nicht direkt von der Monotherapie mit Immuntherapeutika profitiert.

● Präsistente und sekundäre Resistenz: Ein Teil der Patienten zeigt von Anfang an keine Reaktion auf PD-1 (präsistente Resistenz), und ein anderer Teil der Patienten reagiert zunächst positiv, aber der Tumor progrediert nach einer gewissen Zeit erneut (sekundäre Resistenz).

● Schwächeres Ansprechen bei Patienten mit niedriger oder negativer PD-L1-Expression: Je niedriger die PD-L1-Expression auf der Oberfläche der Tumorzellen ist, desto schlechter ist in der Regel die Wirksamkeit von PD-1-Monoklonalen Antikörpern. Für diese Patienten fehlt es bisher an besseren Immuntherapiekonzepten.

Deshalb hat sich die zentrale Fragestellung im globalen IO-Bereich in den letzten Jahren verändert – Man macht auf der Basis von PD-1 „Plus“, um die Ansprechrate zu erhöhen, die Resistenz zu überwinden und eine breitere Patientengruppe zu erreichen. Chinesische Pharmaunternehmen haben nach PD-1 drei klare Technologiestrategien aufgezeigt, und die ASCO 2026 ist ein wichtiges Beobachtungsfenster für diese Fragestellung.

Erstens zielen die drei Strategien auf verschiedene Patientengruppen und klinische Szenarien ab. Sie stehen nicht unbedingt in direktem Wettbewerb zueinander – PD-1×VEGF zielt eher auf die großen Tumorarten in der ersten Linie und steht den PD-1-Monoklonalen Antikörpern direkt gegenüber; PD-1×IL-2 sucht nach Differenzierungsmöglichkeiten in den schwachen Bereichen von PD-1; PD-1×VEGF×CTLA-4 untersucht die Synergien in einer breiteren Palette von Tumorarten und Therapielinien. Das bedeutet, dass das zukünftige IO-Szenario wahrscheinlich nicht von einem „Sieger“ dominiert wird, sondern dass es eine schichtweise Koexistenz nach Patientengruppen und Tumorarten geben wird.

Zweitens steht China in den drei Strategien in der globalen Spitzengruppe. Ivonescimab hat die ASCO 2026 Plenary Session erreicht, IBI363 wurde von Takeda lizenziert, und CS2009 ist der weltweit erste Tri-Antikörper. Das bedeutet, dass die chinesische IO-Forschung vom Stadium des „Kopierens von PD-1“ in das Stadium des „Definierens des nächsten Generation-Skeletts“ gelangt ist. Dies ist die wichtigste Veränderung auf Branchenebene.

Drittens ist das zentrale Dilemma beim „Plus-Machen“ immer das Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Toxizität. Je mehr Mechanismen kombiniert werden, desto höher ist das Risiko der Überlagerung potenzieller Toxizitäten. CTLA-4 ist hier besonders exemplarisch – In der Vergangenheit scheiterte die Kombination von CTLA-4 mit PD-1 immer wieder aufgrund von Toxizitätsproblemen. Die gute Sicherheit von CS2009 in den Phase-I-Daten ist ein Highlight, aber ob dies in der Phase-III-Studie und bei längerer Nachbeobachtung aufrechterhalten werden kann, ist einer der zentralen Aspekte dieser Strategie.

Strategie 1: Der heißeste Bereich, PD-1×VEGF-Bispezifischer Antikörper

Aufgrund des synergistischen anti-tumoralen Effekts von „Immunaktivierung + Anti-Angiogenese“ wird der PD-1/VEGF-Bispezifische Antikörper als vielversprechende nächste Generationstherapie betrachtet, die die PD-1-Monoklonalen Antikörper ersetzen könnte. Gleichzeitig ist es eine der Schwerpunktlinien bei den Kaufaktivitäten der großen Pharmaunternehmen (MNC).

PD-1/PD-L1 kann als die „Bremse“ des Immunsystems verstanden werden. Unter normalen Umständen empfängt der T-Zell über das PD-1-Molekül das Signal „Angriff stoppen“, um normale Gewebe vor Versehen zu schützen. Viele Tumorzellen hingegen exprimieren „listig“ PD-L1 auf ihrer Oberfläche und drücken aktiv die Bremse der T-Zellen, um der Immunabwehr zu entkommen. Die Funktion der PD-1/PD-L1-Inhibitoren besteht darin, diese Bremse zwangsweise zu lösen.

VEGF (Vaskulärer Endothelwachstumsfaktor) ist ein Schlüsselsignalstoff für die Neubildung von Blutgefäßen. Tumore sezernieren oft große Mengen an VEGF, um sich „eigene Versorgungsleitungen“ zu schaffen. Anti-VEGF-Medikamente (z. B. Bevacizumab) unterbrechen genau diese Versorgung. In den letzten Jahren wurde auch festgestellt, dass VEGF nicht nur den Tumor „nährt“, sondern auch an der Schaffung einer das Immunsystem unterdrückenden Tumormikroumgebung beteiligt ist – dies ist ein wichtiger mechanistischer Grund für die Kombination von PD-1×VEGF.

Der Kerngedanke des PD-1×VEGF-Bispezifischen Antikörpers besteht darin, zwei bereits einzeln wirksame Mechanismen in ein Molekül zu integrieren:

● Ein Ende bindet an PD-1: Die Immunbremse der T-Zellen wird gelöst.

● Das andere Ende bindet an VEGF: Die Bildung von Tumorgefäßen wird gehemmt, und die immunsuppressive Mikroumgebung wird verändert.

Obwohl diese beiden Mechanismen scheinbar getrennt sind, stimmen sie tatsächlich miteinander überein – Tumore mit hoher VEGF-Expression weisen oft eine „kältere“ Immunumgebung auf (schwierige Infiltration von T-Zellen, Anreicherung von regulatorischen T-Zellen und suppressiven myeloischen Zellen). Manchmal reicht es nicht aus, nur die PD-1-Bremse zu lösen. Die Kombination mit Anti-VEGF kann die Tumormikroumgebung in eine „heiße Tumorumgebung“ verwandeln und die Wirkung der PD-1-Inhibitoren entfalten lassen.

Der weltweit erste PD-1/VEGF-Bispezifische Antikörper Ivonescimab von Kangfang Biotech ist eines der am meisten beobachteten Produkte in dieser Strategie und auch die einzige chinesische Studie, die in die Plenary Session der ASCO 2026 aufgenommen wurde. Die Ergebnisse wurden am 1. Juni auf der Konferenz vorgestellt.

Die am 31. Mai in der „The Lancet“ veröffentlichten Daten zeigen, dass in der Phase-III-Studie HARMONi-6/AK112-306 die Kombination von Ivonescimab und Chemotherapie im Vergleich zur Kombination von Tislelizumab und Chemotherapie für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (sq-NSCLC) ein signifikant positives Ergebnis in Bezug auf das OS (Gesamtüberleben) zeigte. In der HARMONi-6-Studie wurden insgesamt 532 Probanden eingeschlossen. Etwa 63 % hatten ein zentrales Plattenepithelkarzinom, 39,0 % hatten eine PD-L1-TPS < 1 %, und etwa 33,8 % der Patienten hatten Metastasen an mehreren Tumororten, Lebermetastasen oder Hirnmetastasen.

Die Ergebnisse der voreingestellten Interimsanalyse, die von der IDMC bewertet wurden, zeigen, dass die Studie die primären Endpunkte, alle wichtigen sekundären Endpunkte und alle sekundären Endpunkte erreicht hat, einschließlich positiver Ergebnisse für PFS und OS mit klinischem und statistisch signifikantem Nutzen. Die Sicherheitsprofile waren kontrollierbar und stimmten mit den Ergebnissen früherer Studien überein. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Kombination von Ivonescimab und Chemotherapie im Vergleich zur Kombination von Tislelizumab und Chemotherapie das OS der Patienten signifikant verlängern kann. Im Vergleich zur Kombination von PD-1 und Chemotherapie sinkt das Risiko des Lungentodes bei der Kombination von Ivonescimab und Chemotherapie um weitere 34 %.

Früher hat Kangfang Biotechs Ivonescimab, als der weltweit erste und einzige zugelassene PD-1/VEGF-Bispezifische Antikörper, in einem Head-to-Head-Versuch gegen Pembrolizumab gewonnen. Es ist das weltweit erste und einzige Medikament, das in einer Phase-III-Studie in einem Head-to-Head-Versuch bewiesen hat, dass es signifikant wirksamer ist als Keytruda. Dies hat die entscheidende Sicherheitsgrundlage für die Kombination von Bispezifischen Antikörpern und ADC gelegt und den PD-1/VEGF-Bereich noch einmal angeheizt.

Von der kommerziellen Seite betrachtet: Im Jahr 2025 erzielte Kangfang Biotech einen Neumittel-Umsatz von 3,033 Milliarden Yuan, hauptsächlich von Ivonescimab und Cadonilimab. Bei der Indikation des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses nach EGFR-TKI-Resistenz ist Ivonescimab derzeit das einzige Immunttherapeutikum weltweit, das sowohl im PFS (Progressionsfreies Überleben) als auch im OS (Gesamtüberleben) signifikant positive Ergebnisse erzielt hat. Ende 2025 wurde die Indikation für die Erstlinientherapie des PD-L1-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebses erfolgreich in die staatliche Krankenversicherung aufgenommen. Es wird erwartet, dass der Umsatz im Jahr 2026 weiter steigen wird. Während der JPM 2026 im Januar dieses Jahres hat Summit angekündigt, dass es einen Zulassungsantrag für Ivonescimab bei der US-amerikanischen FDA eingereicht hat.

Im Bereich der Business Development (BD) ist der PD-1/VEGF-Bispezifische Antikörper fast die beliebteste und am höchsten bewertete Leitlinie in der Geschichte des grenzüberschreitenden BD chinesischer Innovationsmedikamente. Es hat sich ein typisches Muster von „in China for Global“ gebildet. Laut Berichten der „Caixin“ waren bis Juli 2025 von den 13 in der Entwicklung befindlichen PD-1/VEGF-Bispezifischen Antikörpern weltweit 8 von chinesischen Unternehmen, 7 waren in die klinische Phase eingetreten, und 6 davon stammten aus China. Von den 15 in der Entwicklung befindlichen PD-L1/VEGF-Bispezifischen Antikörpern weltweit waren 10 von chinesischen Unternehmen, und alle 6 in der klinischen Phase befindlichen neuen Medikamente wurden von chinesischen Unternehmen entwickelt.

Von den weltweit zehn größten MNC haben bereits 4 Unternehmen über BD-Transaktionen in diesen Bereich investiert, was zu einem heftigen Wettbewerb in der „zweiten Spitzengruppe“ geführt hat:

● Lixin Pharma/Merck (LM-299): Im November 2024 wurde es an Merck mit einer Vorzahlung von 588 Millionen US-Dollar und maximal 2,7 Milliarden US-Dollar an Meilensteinzahlungen lizenziert.

● 3SBio/Pfizer (SSGJ-707): Im Mai 2025 wurde es an Pfizer mit einer Vorzahlung von 1,25 Milliarden US-Dollar und einem Gesamtumsatz von 6,05 Milliarden US-Dollar lizenziert.

● Primis Biotech/BioNTech/BMS (PM8002): Im Juni 2025 hat BMS eine Partnerschaft mit BioNTech über den PD-L1/VEGF-Bispezifischen Antikörper von Primis Biotech geschlossen. Die Vorzahlung betrug 1,5 Milliarden US-Dollar, und der potenzielle Gesamtumsatz beträgt 11,1 Milliarden US-Dollar. Der Umschlaggewinn beträgt bis zu 9 Milliarden US-Dollar.

● Rongchang Biotech/AbbVie (RC148): Im Januar 2026 wurde AbbVie das exklusive Recht zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung außerhalb des Großraums China mit einer Vorzahlung von 650 Millionen US-Dollar und maximal 495 Millionen US-Dollar an Meilensteinzahlungen, insgesamt einem Transaktionsbetrag von 5,6 Milliarden US-Dollar, übertragen.

Strategie 2: PD-1×IL-2-Fusionsprotein

IBI363 (TAK-928) von Innovent Biologics verfolgt einen anderen Ansatz – Der Dualmechanismus von „Checkpoint-Blockade + Zytokin-Aktivierung“.

IL-2 (Interleukin-2) ist ein Zytokin, das T-Zellen stark aktivieren und vermehren kann. Es ist das „Gaspedal“ des Immunsystems. Früher hat die hochdosierte IL-2-Therapie in einigen Tumorarten vollständige Remissionen gezeigt, aber die Toxizität war sehr hoch, was die klinische Anwendung einschränkte. Der Ansatz der nächsten Generation ist die α-Bias-Strategie – nur die IL-2-Rezeptor-Untereinheiten, die für die Vermehrung effektiver T-Zellen vorteilhaft sind, werden aktiviert, und die toxischen Signalwege werden umgangen.

IBI363 ist der weltweit erste PD-1/IL-2-α-biased Bispezifische Antikörper/Fusionsprotein/biasierter Bispezifischer Antikörper, der sich auf die Behandlungsengpässe bei PD-1-Resistenz, kalten Tumoren und Tumoren mit niedriger PD-L1-Expression konzentriert. Seine beiden Enden haben unterschiedliche Funktionen:

● Ein Ende bindet an PD-1: Die Immunbremse der T-Zellen wird gelöst. Der PD-1-Bindungsarm kann gleichzeitig die Blockade von PD-1 und die selektive Freisetzung von IL-2 bewirken.

● Das andere Ende aktiviert den IL-2-Signalweg in einer „α-bias“-Art: Das Gaspedal wird gedrückt, und effektive tumorspezifische T-Zellen werden vermehrt. Der IL-2-Arm von IBI363 wurde so gestaltet, dass seine Affinität zu IL-2Rα beibehalten wurde, aber die Bindungsfähigkeit an IL-2Rβ und IL-2Rγ geschwächt wurde, um die Toxizität zu verringern.

Auf der ASCO 2026 hat IBI363 zwei Datensätze mit unterschiedlicher Ausrichtung, aber gleicher Wichtigkeit, vorgelegt:

(1) Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Resistenz, die keine anderen Therapieoptionen haben, zeigt langfristigen Überlebensvorteil

Die Studie