Die Berechnungskosten werden halbiert. Das Werkzeug ChemOntology zur Entdeckung chemischer Reaktionen "kodiert" menschliche Intuition in das System, um die Suche nach Reaktionspfaden zu beschleunigen.

Das von der Universität Hokkaido in Japan entwickelte ChemOntology - Framework hat den Sprung der chemischen Ontologie von der „beschreibenden Annotation“ zur „leitenden Kontrolle“ ermöglicht. Die erfolgreiche Anwendung dieses Frameworks in der Untersuchung des Mechanismus der klassischen Heck - Reaktion hat nicht nur die Wirksamkeit bei der Beschleunigung der Pfadsuche bestätigt, sondern auch das enorme Potenzial der Verschmelzung von „chemischem Wissen“ und „automatisierter Berechnung“ hervorgehoben.

Der Mechanismus chemischer Reaktionen offenbart nicht nur die inneren Gesetze der Stoffumwandlung, sondern liefert auch die Schlüsselgrundlagen für industrielle Anwendungen wie die Entwicklung effizienter Katalysatoren und die Erschließung grüner Synthesewege. Um den Reaktionsmechanismus aufzuklären, ist eine Schlüsselrechentechnik unerlässlich: die Reaktionspfadsuche. Dies bedeutet, dass durch die Lokalisierung von lokalen Minima und Reaktionszwischenprodukten auf der Potentialenergiefläche (PES) der reale Reaktionspfad abgebildet werden kann.

Seit langem verlassen sich Computochemiker hauptsächlich auf die Methode der intrinsischen Reaktionskoordinate (IRC), um den Reaktionsmechanismus durch die Erzeugung begrenzter Konfigurationen zu untersuchen. Diese herkömmliche Vorgehensweise weist jedoch deutliche Einschränkungen auf. Oft ist sie durch die vom Forscher vorgegebenen Pfade eingeschränkt, sodass unkonventionelle Reaktionskanäle leicht übersehen werden können, und es besteht die Möglichkeit, potenzielle alternative Mechanismen zu verpassen.

Mit der Entwicklung automatisierter Methoden wie der künstlichen Kraftinduzierten Reaktion (AFIR) ist eine unvoreingenommene Reaktionspfadsuche möglich geworden. Diese Methoden betrachten den Reaktionspfad als ein Netzwerk, das aus „Knoten“ verbunden ist, und durch die iterative Erzeugung neuer Konfigurationen wird eine systematische Untersuchung der Reaktionsmöglichkeiten durchgeführt, was somit eine neue Möglichkeit zur Entdeckung unbekannter Reaktionsmechanismen eröffnet.

Allerdings ist die automatisierte Pfadsuche kein perfektes Verfahren. Die Energieberechnung einer großen Anzahl von Konfigurationen verursacht hohe Kosten, und die Notwendigkeit der Konformationsänderungen für die Mechanismusforschung erhöht die Rechenlast weiter. Obwohl Mittel wie halbempirische Methoden und maschinelle Lernpotenzialfunktionen die Kosten teilweise senken können, kann eine zufällige Ungenauigkeit bei der Energievorhersage dennoch die Zuverlässigkeit der Pfadsuche beeinträchtigen.

Die chemische Ontologie als ein „Wissensstrukturierungstool“ bietet eine neue Denkweise, um die obigen Engpässe zu überwinden. Durch die standardisierte Definition von Entitäten, Attributen, Beziehungen und Regeln werden die verstreuten chemischen Kenntnisse zu maschinenlesbaren und verarbeitbaren strukturierten Informationen organisiert. Beispielsweise haben Ontologie - Frameworks wie RXNO bereits in der Reaktionspfadannotation ihren Wert bewiesen.

Basierend darauf hat ein Forschungsteam der Universität Hokkaido in Japan ein neues KI - System namens ChemOntology entwickelt. Als ein chemisches Wissensklassifizierungssystem formaliert es das menschliche chemische Denken in ein maschinenverständliches Framework, um dann chemische Reaktionen schnell zu untersuchen und zu analysieren. Die erfolgreiche Anwendung dieses Frameworks in der Untersuchung des Mechanismus der klassischen Heck - Reaktion hat nicht nur die Wirksamkeit bei der Beschleunigung der Pfadsuche bestätigt, sondern auch das enorme Potenzial der Verschmelzung von „menschlichem chemischem Wissen“ und „automatisierter Berechnung“ hervorgehoben.

Die zugehörigen Forschungsresultate wurden unter dem Titel „ChemOntology: A Reusable Explicit Chemical Ontology - Based Method to Expedite Reaction Path Searches“ in ACS Catalysis veröffentlicht.

Highlights der Forschung

* Das Intuition des menschlichen Chemikers wurde erfolgreich in das System „programmiert“, ohne auf einen Trainingsdatensatz angewiesen zu sein. Dies ist ein klarer Vorteil gegenüber herkömmlichen maschinellen Lernmethoden.

* Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass nach der Kombination mit AFIR ChemOntology bei der Untersuchung von etwa der Hälfte der Pfade dieselben effektiven Ergebnisse wie die vollständige Suche von AFIR_TARGET erzielen kann, und die Gesamtkosten der Berechnung werden um fast die Hälfte gesenkt.

Link zur Publikation: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.5c06298

Die Datenmethodik des wissensgetriebenen Frameworks

Die Datenressourcen, auf die diese Forschung zurückgreift, sind keine herkömmlichen riesigen Datensätze, die für das Training von maschinellen Lernmodellen verwendet werden. Dies rührt genau von der inneren Eigenschaft von ChemOntology als einem wissensgetriebenen Framework her: Es hat die chemischen Regeln und Mechanismen als Kern, anstatt auf die Datenanpassung angewiesen zu sein. Dadurch wird auf methodischer Ebene die starke Abhängigkeit von großen Datensätzen und deren potenzielle Einschränkungen vermieden.

Zunächst haben die Forscher mithilfe der öffentlichen chemischen Datenbank PubChem Standardinformationen aller Schlüsselkomponenten in der Reaktion abgerufen, einschließlich der Molekülstruktur, des Namens und der eindeutigen Kennung. Diese Informationen können als die „Personalausweise“ jeder chemischen Substanz betrachtet werden. Sie helfen nicht nur, die Rolle jeder Komponente im Reaktionssystem genau zu definieren, sondern auch, das Zielprodukt über die eindeutige Verbindungsnummer zu verfolgen und irrelevante oder unnötige Nebenprodukte auszuschließen. Dadurch wird die anschließende Suche nach Reaktionspfaden präziser und effizienter.

Zweitens, um die Zuverlässigkeit und Anwendbarkeit der Methode in realen und komplexen chemischen Szenarien zu testen, haben die Forscher die klassische Heck - Reaktion mit vielfältigen Mechanismen und vielen Reaktionsschritten als Testfall ausgewählt und dem System vollständige Eingabeinformationen zur Verfügung gestellt, einschließlich der dreidimensionalen Strukturdateien der Reaktanten, des Katalysators, des Liganden und der Base, sowie der Referenzenergiedaten der bekannten Zwischenprodukte und Endprodukte. Dieser repräsentative Fall kann die Leistung der Methode in komplexen Reaktionsnetzwerken vollständig untersuchen. Es wird nicht nur ihre Fähigkeit zur Identifizierung von Schlüsselzwischenprodukten und zur Unterscheidung von Haupt - und Nebenreaktionskanälen bestätigt, sondern auch ihr Vorteil bei der Senkung der Rechenkosten direkt gezeigt.

Insgesamt gewährleistet diese Forschung durch die autoritative Datenbank die Genauigkeit der Informationen, testet die Effektivität der Methode anhand eines typischen komplexen Reaktionsfalls und fördert die Zusammenarbeit und Iteration durch die vollständige Freigabe der Daten. So kann es ohne die Abhängigkeit von großen Trainingsdaten die breite Anwendbarkeit für verschiedene metallorganische Reaktionssysteme aufrechterhalten.

ChemOntology: Ein neues Framework für die Pfadsuche in metallorganischen Reaktionen

ChemOntology ist ein wissensgetriebenes Rechenframework. Sein Kerngedanke besteht nicht darin, ein Modell mit großen Datensätzen zu trainieren, sondern die chemischen Reaktionsregeln, strukturellen Beschränkungen und den quantenchemischen Pfadsuchprozess systematisch zu integrieren, um so in einem klaren chemischen Kontext effizient Reaktionspfade zu untersuchen. Diese Methode verwendet AFIR (Artificial Force Induced Reaction) als Rechenmotor, leitet die Suchrichtung durch die explizite Codierung chemischen Wissens und filtert die erzeugten Strukturen in Echtzeit, um sinnlose oder unlogische Reaktionsentwicklungen zu vermeiden.

Wie in der folgenden Abbildung gezeigt, besteht der Arbeitsablauf von ChemOntology aus den Schritten der Analyse der Benutzereingaben (User’s inputs), der Modellierung chemischer Informationen in der Einstellungsdatei (Process chemical information in setup file), der Erzeugung von Reaktionspfaden (Construct reaction paths using ERPOs), der strukturellen Rationalitätsbeschränkung (Construct hybridizations for all atoms), dem Ausführen und Steuern von AFIR (Run & control AFIR) sowie der Pfadanalyse (Analysis of reaction nodes & paths).

Der sechsstufige Arbeitsablauf von ChemOntology

Das Reaktionssystem wird zunächst als eine Menge von Struktureinheiten wie Metallen, Liganden, Substraten und optionalen Basen aufgelöst. Jede Art von Einheit wird eine klare chemische Rolle und Attribute zugewiesen. Der Reaktionsprozess wird als eine schrittweise Umwandlung der Struktureinheiten und ihrer internen Atomhybridisierungen beschrieben, um so die strukturellen Veränderungen auf den drei Ebenen „Reaktionsknoten - Struktureinheit - Atom“ zu verfolgen. Diese hierarchische Darstellung ermöglicht es dem Modell, die chemische Rationalität der Reaktionspfade nur auf der Grundlage geometrischer und topologischer Informationen zu beurteilen, ohne auf die Details der elektronischen Struktur angewiesen zu sein.

Die Erzeugung der Reaktionspfade basiert auf dem ERPO (Elementary Reaction Pathway Operator), d. h. einer modularen Beschreibung der gängigen metallorganischen Elementarreaktionsprozesse, wie der Bildung von Koordinationsverbindungen, der oxidativen Addition, der Olefineinschiebung oder der β - Wasserstoffelimination. ERPO wird nicht nur zur Konstruktion von Reaktionssequenzen verwendet, sondern übernimmt auch die Funktion der Regelnüberprüfung während der Suche, um sicherzustellen, dass jede strukturelle Umwandlung den erwarteten chemischen Bedeutungen entspricht. Indem komplexe Reaktionen in kombinierbare Elementarprozesse zerlegt werden, kann ChemOntology die Komplexität des Suchraums deutlich reduzieren, während die Vielfalt der Reaktionen aufrechterhalten wird.

Beispiel für die praktische Anwendung von ERPO

Um die Reaktionsentwicklung weiter einzuschränken, hat ChemOntology einen Filtermechanismus basierend auf der Atomhybridisierungsänderung eingeführt. Der Benutzer kann durch wenige Parameter die maximale strukturelle Anpassung beschränken, die verschiedene Struktureinheiten während des gesamten Reaktionsprozesses erfahren dürfen. Geometrische Strukturen, die diese Beschränkungen überschreiten, werden automatisch erkannt und aus der Suche ausgeschlossen. Dieser Mechanismus unterdrückt effektiv das Problem der strukturellen Explosion und verbessert die Rechenleistung deutlich, ohne die konkreten Reaktionsergebnisse vorwegzunehmen.

Bei der praktischen Berechnung wird ChemOntology als eine Wissenskontrollschicht in den AFIR - Suchprozess eingebettet und kombiniert die halbempirische Tight - Binding - Methode GFN2 - xTB, um die geometrische Entwicklung des Reaktionspfads zu beschreiben. Im Gegensatz zu maschinellen Lernmodellen benötigt ChemOntology keine Datensatztraining. Seine „Wissensbasis“ besteht hauptsächlich aus Funktionalitätsgruppenidentifikationsregeln, Struktureinheitenklassifizierungsschemata und ERPO - Dateien, die alle vom Benutzer je nach Forschungsgegenstand flexibel geändert werden können. Diese Gestaltung macht ChemOntology eher zu einer berechenbaren chemischen Methodik, um das menschliche chemische Intuition systematisch in den automatischen Reaktionsforschungsprozess einzubringen.

Der Rechenarbeitsablauf von ChemOntology

Insgesamt bietet ChemOntology eine Plattform für die Reaktionspfadsuche unter klaren chemischen Beschränkungen: Es schränkt nicht die Entstehung neuer Reaktivitäten ein, sondern leitet die Berechnung durch strukturierte Regeln in einem „vernünftigen chemischen Raum“ hin, um so ein Gleichgewicht zwischen der Aufklärung des Reaktionsmechanismus und der Entdeckung potenzieller neuer Chemie zu erreichen.

Experimentelle Ergebnisse: Halbierung der Rechenkosten und Verdopplung der Pfadklarheit

Um die Wirksamkeit und Effizienz des ChemOntology - Frameworks bei der Reaktionspfadsuche zu bestätigen, hat das Forschungsunternehmen die klassische Heck - Reaktion mit komplexem Mechanismus und Repräsentanz als Testsystem ausgewählt. Wie in der folgenden Abbildung gezeigt, verwendet diese Reaktion Iodobenzol und Styrol als Substrate. Unter der Katalyse von Palladium, mit Triphenylphosphin als Ligand und Triethylamin als Base wird hauptsächlich trans - Stilben erzeugt, begleitet von einer geringen Menge an cis - Isomeren und Spuren von Nebenprodukten. Ihr Mechanismus umfasst mehrere Schlüsselschritte wie oxidative Addition, Olefineinschiebung, Migrationsinsertion, β - Wasserstoffelimination und Basenelimination. Es gibt viele Reaktionszentren, was eine typische Herausforderung für automatisierte Pfadsuchmethoden darstellt.

Schematische Darstellung der Heck - Reaktion

In der Forschung wurden drei parallele Pfadsuchstrategien verglichen: die ungeleitete AFIR_DEFAULT, die AFIR_TARGET mit teilweise eingeschränkten Reaktionszentren und die AFIR_ChemOntology mit Einbeziehung der chemischen Ontologie. Es gibt wesentliche Unterschiede in der „Intelligenz“ der Suche zwischen diesen drei Methoden: Die erste durchsucht den Konfigurationsraum fast ohne Unterscheidung, die zweite verkleinert den Suchraum durch manuelle Beschränkungen, während AFIR_ChemOntology das Framework automatisch die chemischen Rollen der Reaktionskomponenten und die Schlüsselreaktionszentren erkennt und die Suche mithilfe von Elementarreaktionsprozessen dynamisch leitet.

Unter denselben Rechenbedingungen unterscheiden sich die von