Der kollabierte "Prodrug" hat nicht verloren.

Der Zusammenbruch des Biotech - Unternehmens Janux, das großes Potenzial versprach, hat einen Schatten über die Aussichten der "Prodrug"-Branche geworfen.

Unter "Prodrugs", auch als Prämedikamente bekannt, versteht man eine Klasse von Verbindungen, die an sich keine oder nur eine sehr schwache Aktivität haben, aber in vivo in metabolische Produkte oder das ursprüngliche Medikament (Parent drug) umgewandelt werden können, die eine pharmakologische Aktivität aufweisen oder deren pharmakologische Aktivität deutlich verstärkt ist.

Dies ist kein neues Konzept. Es wurde bereits 1958 von dem britischen Wissenschaftler Adrien Albert systematisch vorgeschlagen. Im Wesentlichen bedeckt es die aktiven Arzneimoleküle durch chemische Modifikation mit einem "unsichtbaren Umhang", so dass sie an sich keine oder nur eine sehr geringe Aktivität haben. Erst nach einer bestimmten biologischen Umwandlung im Körper wird das therapeutisch wirksame ursprüngliche Medikament freigesetzt.

Obwohl die "Prodrug"-Strategie einen Rückschlag erlitten hat, lässt sich ihre wichtige Rolle in der Arzneimittelentwicklung nicht verbergen. Probleme wie schlechte Löslichkeit, geringe Stabilität, mangelnde Zielgerichtetheit und starke Nebenwirkungen können sehr wahrscheinlich durch die "Prodrug"-Strategie gelöst werden. Insbesondere bei den vielversprechenden PROTAC - Medikamenten könnte die "Prodrug"-Strategie eine Lösung sein.

01 Der "unsichtbare Umhang" des Medikaments

Der Kernwert von "Prodrugs" liegt darin, dass sie "empfindliche" Moleküle "unsichtbar" machen können.

Je nach Modifikationsart und Aktivierungsmechanismus werden Prodrugs hauptsächlich in drei Kategorien unterteilt: Bioprodrugs werden durch den Stoffwechsel im Körper aktiviert und erzeugen die Struktur des ursprünglichen Medikaments. Beispielsweise muss das Antitumor - Medikament Cyclophosphamid in der Leber durch das Cytochrom - P450 - Enzymsystem aktiviert werden. Carrier - Prodrugs verbinden das Arzneimolekül mit einem Träger über spaltbare chemische Bindungen. Typische Beispiele sind Aminosäureester - Prodrugs, die durch die Wirkung von Hydrolasen das ursprüngliche Medikament freisetzen. Synergistische Prodrugs verbinden das aktive Medikament mit einem synergistischen Bestandteil (eine ungiftige Verbindung, die die Wirksamkeit verbessern oder die Toxizität verringern kann) über spaltbare kovalente Bindungen. Im Körper werden beide Bestandteile durch enzymatische oder nicht - enzymatische Wirkung gleichzeitig freigesetzt, um einen synergistischen Therapieeffekt zu erzielen.

Nach Statistiken aus der Zeitschrift "Nature drug discovery" hat die FDA insgesamt 178 Prodrugs zugelassen, was 9 % aller zugelassenen kleinen Molekülmedikamente ausmacht. Die größte Indikationsgruppe sind Antiinfektiva (33 %, 58 Arten), gefolgt von Chemotherapeutika (18 %, 32 Arten), Antihypertensiva (14 %, 25 Arten) und Antiphlogistika (12 %, 21 Arten).

Abbildung: Indikationen von Prodrugs, Quelle: "Nature drug discovery"

Im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten liegt der Vorteil der Prodrug - Strategie in ihrer Fähigkeit, Medikamente herzustellen. Viele vielversprechende aktive Verbindungen werden wegen geringer oraler Resorptionsrate, starker First - Pass - Metabolisierung, instabiler chemischer Eigenschaften oder starker Nebenwirkungen vernachlässigt. Die Prodrug - Modifikation kann durch geschickte Gestaltung die Wasserlöslichkeit des Medikaments verbessern, die Membranpermeabilität erhöhen und die Stabilität des Medikaments verbessern, um diese Hindernisse zu umgehen. Beispielsweise wurde das ursprüngliche Medikament von Sofosbuvir wegen seiner Unfähigkeit, als Medikament hergestellt zu werden, auf der Seite gelassen. Durch die Prodrug - Gestaltung konnte es jedoch klinisch eingesetzt werden und wurde zu einem Meilenstein - Medikament bei der Behandlung von Hepatitis C. Aspirin reduziert die Reizung des Magens durch Acetylierungsmodifikation und ist das am weitesten verbreitete Antipyretikum und Analgetikum weltweit.

Die vielversprechende PROTAC - Technologie wurde einst als revolutionäre Technologie im Bereich der Biopharmazie angesehen. Aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit und geringen Zellpenetration haben die PROTAC - Moleküle schlechte pharmakokinetische (PK) Eigenschaften, was die klinische Anwendung von PROTAC - Molekülen einschränkt. Eine kürzlich in der Zeitschrift ACS Omega veröffentlichte Studie zeigt jedoch, dass die Prodrug - Strategie das Problem der Herstellung von PROTAC - Medikamenten ändern könnte.

Mit der Entwicklung der Prodrug - Technologie werden Prodrugs auch zur Verbesserung der Zielgerichtetheit von Medikamenten eingesetzt. Die Prodrug - Gestaltung kann das Medikament in einer inaktiven Form halten, bevor es das Ziel erreicht, und das aktive Medikament freisetzen, wenn es das Zielorgan oder Gewebe erreicht. Dieser Prozess hängt hauptsächlich von den spezifischen Enzymen ab, die in krankem Gewebe überexprimiert werden. Das Prodrug - Antikörper JANX007 von Janux wurde genau auf dieser Grundlage entwickelt. Darüber hinaus kann die Prodrug - Gestaltung auch zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften eingesetzt werden, beispielsweise zur Verlängerung der Halbwertszeit, um die Verabreichungsfrequenz zu reduzieren, oder zur Änderung der Verabreichungsroute, um die Patientencompliance zu verbessern.

02 Die Evolutionsgeschichte der Prodrugs

Nach über sechzig Jahren technologischer Weiterentwicklung und Markttestung hat sich die Prodrug - Technologie von einer einfachen chemischen Modifikationsmethode zu einem systemischen Verständnis und der Nutzung der Krankheitsbiologie und des komplexen Stoffwechselnetzwerks des menschlichen Körpers gewandelt. Von der einfachen Veresterungsmodifikation in der Mitte des 20. Jahrhunderts bis zur heutigen AI - getriebenen präzisen Gestaltung hat die Prodrug - Technologie grob drei Generationen von Sprüngen durchlaufen. Jeder Sprung bedeutet eine revolutionäre Verbesserung der Wirksamkeit und Sicherheit.

Die erste Generation der Prodrug - Technologie befand sich in der Phase der einfachen Veresterung. Beispielsweise wird Aspirin durch die Acetylierungsmodifikation von Salicylsäure zu einem Prodrug. Dies kann die Reizung des Magens reduzieren und gleichzeitig die Stabilität des Medikaments verbessern. Obwohl diese Art der Gestaltung einfach und praktikabel ist, fehlt es an der Fähigkeit zur zielgerichteten Kontrolle. Die Aktivierung hängt von ubiquitär exprimierten Esterasen ab, und es ist schwierig, das Problem der Gewebeselektivität zu lösen.

Die zweite Generation der Prodrug - Technologie ist durch die gestaltete Führungsstruktur gekennzeichnet. Durch die Einführung einer Führungsstruktur, die das Medikament mit funktionellen Gruppen verbindet, wird die Gestaltungsflexibilität deutlich verbessert. Im Bereich der antiviralen Therapie verwendet die ProTide - Technologie eine Aryl - Aminosäureester - Komplexstruktur, um die Phosphatgruppe von Nukleosid - Medikamenten zu schützen. Nachdem das Prodrug in die Zelle eingetreten ist, wird es durch Carboxylesterase und Protease A hydrolysiert, was die intramolekulare Cyclisierung auslöst und das aktive Nukleosidmonophosphat freisetzt. Schließlich wird es zu Triphosphat phosphoryliert und wirksam. Diese Gestaltung hat nicht nur Verbindungen gerettet, die ursprünglich schwer als Medikamente herzustellen waren, sondern auch direkt das orale Medikament Sofosbuvir zur Heilung von Hepatitis C hervorgebracht.

Im 21. Jahrhundert ist die Prodrug - Technologie in die dritte Generation, die mikroumgebungsgesteuerten Prodrugs, eingetreten. Der Innovationspunkt in dieser Phase liegt in der gezielten chemischen Strukturgestaltung unter Nutzung der Krankheitsmikroumgebung oder des spezifischen Enzym - Stoffwechselwegs, um eine zielgerichtete und präzise Aktivierung zu erreichen. Beispielsweise kann das neue Prodrug von Tenofovir, Tenofovir - Alafenamid, durch die Prodrug - Technologie eine gerichtete Abgabe an Hepatozyten/Lymphozyten erreichen. Nach der Verabreichung wird es durch die Carboxylesterase 1 (CES1) in Hepatozyten selektiv in Hepatozyten aktiviert und durch die Protease A in Lymphozyten selektiv in Lymphozyten aktiviert, wodurch die Wirksamkeit verbessert und die systemische Exposition verringert wird. Insbesondere sinkt die Nierentoxizität um 90 % im Vergleich zum ursprünglichen Medikament.

Heute ist die Prodrug - Technologie in eine neue Phase von "AI + Prodrug" eingetreten: Das AI - Modell kann durch maschinelles Lernen von Stoffwechseldaten die Modifikationsstellen und Aktivierungswege präzise vorhersagen und die Screeningzeit für präklinische Kandidatenverbindungen um mehr als die Hälfte verkürzen. Responsive Prodrugs können durch die Erkennung von pH - Unterschieden und spezifischen Enzymkonzentrationen in der Tumormikroumgebung "bedarfsgesteuert" aktiviert werden, um Schäden an normalem Gewebe zu vermeiden. Sie sind auch eng mit Biopharmaka wie ADCs und Bispezifischen Antikörpern verknüpft. Beispielsweise reduziert die Toxin - Prodrug - Modifikation von ADC - Medikamenten die off - target - Toxizität. Obwohl JANX007 fehlgeschlagen ist, repräsentiert seine "tumorspezifische Enzymaktivierung + Bispezifischer Antikörper" - Gestaltung immer noch eine wichtige Richtung für die Ausdehnung der Prodrugs in den Bereich der Biopharmaka.

Abbildung: Prodrug - Gestaltung für die zielgerichtete Abgabe an Tumorzellen, Quelle: WuXi AppTec

Mit der technologischen Weiterentwicklung sind Prodrugs nicht nur ein Werkzeug zur Lösung von Problemen bei der Herstellung von Medikamenten. Ihr Marktwert und ihre strategische Bedeutung werden immer deutlicher und werden zu einer wichtigen Richtung in der globalen Forschung und Entwicklung von innovativen Medikamenten. Branchenstatistiken zeigen, dass das globale Marktvolumen für Prodrugs stetig steigt. Es wird vorausgesagt, dass es von weniger als 20 Milliarden US - Dollar im Jahr 2015 auf etwa 35 Milliarden US - Dollar im Jahr 2025 ansteigen wird, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von etwa 6 %.

Dies bedeutet, dass die Prodrug - Strategie sich von einer "unterstützenden Verbesserungsrolle" in der Vergangenheit zu einem Motor für die ursprüngliche Innovation gewandelt hat. Insbesondere in der Forschung und Entwicklung von Medikamenten für Krebs und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit hohem Risiko und hohen Kosten verbunden sind, zieht die Prodrug - Gestaltung aufgrund ihrer Fähigkeit, die Zielgerichtetheit zu verbessern und die systemische Toxizität zu reduzieren, immer mehr Kapital und Forschungsressourcen an und wird zu einem Schlüsselpunkt für innovative Pharmakonunternehmen, um differenzierte Produktportfolios aufzubauen und die klinische Erfolgsrate zu verbessern.

03 Die Zukunft der Prodrugs

Die kontinuierliche Weiterentwicklung der Prodrug - Technologie zieht die Aufmerksamkeit der globalen Pharma - Giganten auf sich. Ihre Aussichten hängen davon ab, ob es gelingt, die ungedeckten klinischen Bedürfnisse zu erfüllen und die technologischen Engpässe zu überwinden.

Im Bereich der Antiinfektiva ist die Entwicklung neuer und wirksamer Antiinfektiva dringend erforderlich, da Pathogene ständig evolvieren und die Resistenz zunimmt. Prodrugs können die Wirkungsdauer und die intrazelluläre Konzentration des Medikaments optimieren, die Effluxpumpen - Mechanismen von resistenten Bakterien umgehen und die antibakterielle Aktivität deutlich verbessern. Beispielsweise ist das erste orale Penem - Antibiotikum Orlynvah, das im Oktober 2024 zugelassen wurde, durch die Prodrug - Strategie in seiner Stabilität und oralen Resorption verbessert worden.

Im Bereich der Tumortherapie können Kombinations - Prodrugs mehrere Wirkmechanismen in einem einzigen Molekül integrieren und so ein multi - targetiges, synergistisches Angriffssystem auf Tumorzellen aufbauen. Wenn man ein Chemotherapeutikum und einen Immunmodulator als Prodrug gestaltet, können beide Medikamente am Tumorsitz gleichzeitig freigesetzt werden, um sowohl die Tumorzellen abzutöten als auch die Immunreaktion des Körpers zu aktivieren und die Therapieeffektivität zu verbessern. Doppelziel - Prodrugs können Tumorzellen und Immunzellen präzise identifizieren und die Spezifität und Wirksamkeit der Immuntherapie weiter verstärken. Mit der technologischen Weiterentwicklung treten auch aktivierbare bildgebende Prodrugs in Erscheinung. Sie kombinieren die Funktionen der Diagnose und Therapie und können die Wirksamkeit des Medikaments in Echtzeit überwachen, was eine starke Unterstützung für die präzise Tumortherapie bietet.

Im Bereich der neurologischen Erkrankungen können über 90 % der kleinen Molekülmedikamente aufgrund der Blut - Hirn - Barriere nicht effektiv abgegeben werden. Durch die präzise Gestaltung von Prodrug - Molekülen wird ein neuer Weg zur Überwindung dieser Schwierigkeit eröffnet: Die lipophile Modifikation von Medikamenten, die auf Neurotransmitterrezeptoren abzielen, kann ihre Fähigkeit, die Blut - Hirn - Barriere zu durchqueren, verbessern. Nachdem sie in das Gehirn eingetreten sind, werden die aktiven Bestandteile freigesetzt und wirksam. Die gestaltete Abgabe über den Transferrinrezeptor oder die auf saure Mikroumgebungen ansprechende Gestaltung können eine spezifische Anreicherung des Medikaments im Gehirn erreichen. Bei der Behandlung von Hirntumoren kann diese Strategie auch eine zielgerichtete Abgabe ermöglichen und die Schäden an normalem Gehirngewebe reduzieren. Mit der Vertiefung des Verständnisses der Krankheitsmechanismen wird auch die Anwendungsmöglichkeit der Prodrug - Strategie im Bereich der Alzheimer - Krankheit immer breiter.

Allerdings steht die zukünftige Entwicklung der Prodrug - Technologie vor vielen Herausforderungen.

Das erste Problem ist die individuelle Stoffwechselvariation. Es gibt signifikante Unterschiede in der Expression von Stoffwechselenzymen zwischen verschiedenen Individuen, was dazu führt, dass das Verhalten von Prodrugs im menschlichen Körper nicht mit den Erwartungen übereinstimmt. Der Misserfolg von JANX007 lag genau darin, dass die Unterschiede in der Enzymaktivität in der Tumormikroumgebung nicht genau vorhergesagt werden konnten, was dazu führte, dass die Wirksamkeit nach der Erweiterung der Stichprobe deutlich sank.

Zweitens gibt es auch Heterogenität in der Tumormikroumgebung, wie Unterschiede in der Enzymexpression in hypoxischen Bereichen und erhebliche Unterschiede in der PSMA - Expression in verschiedenen Tumorsitzstellen desselben Patienten. Dies macht es schwierig, die Aktivierungsbedingungen von Prodrugs einheitlich zu gestalten und beeinflusst die systemische Wirksamkeit des Medikaments. Darüber hinaus sind die Genehmigungsanforderungen für Prodrugs höher, da die Abbauprodukte vollständig untersucht werden müssen, was die Forschungs- und Entwicklungsarbeit schwieriger und teurer macht.

Angesichts von Chancen