微软GigaTIME登上《Cell》：5美元切片变成免疫图谱

Microsoft hat in der Zeitschrift "Cell" seine neuesten Ergebnisse vorgestellt: GigaTIME kann einen H&E-Schnitt in ein bisher seltenes Immunbild umwandeln und das Tumor-Immun-Mikromilieu (TIME) auf Bevölkerungsmaßstab rekonstruieren. Viele alte Beschränkungen in der Krebsimmunforschung beginnen dadurch zu schwinden.

Sie können sich schwer vorstellen, dass ein in einem Krankenhaus für 5 Dollar gekaufter H&E-Schnitt eines Tages in der "Cell" veröffentlicht und sogar vom Microsoft-Chef persönlich geteilt wird.

Aber genau ein solcher 5-Dollar-Pathologie-Schnitt wurde von der Künstlichen Intelligenz vollständig verändert.

Die KI hat ihn in ein teures, seltenes und bisher nicht skalierbares mIF-Immunbild umgewandelt.

Nachdem diese Umwandlung bei 14.256 Patienten durchgeführt und fast 300.000 virtuelle Immunbilder erstellt wurden, wurde eine bisher nie dagewesene "virtuelle Bevölkerung" beleuchtet.

Dies bedeutet, dass die Krebsimmunforschung erstmals von der Qual der begrenzten Stichproben befreit ist und die Möglichkeit hat, Fragen zu beantworten, die bisher unbeantwortet blieben.

Es bedeutet auch, dass sich die Skala der Medizin langsam verschiebt.

Der Aufstieg des 5-Dollar-Schnitts

Während die Außenwelt die Krebsimmunforschung mit "teuer" und "selten" in Verbindung bringt, hat GigaTIME mit den einfachsten und billigsten Schnitten einen neuen Weg geebnet.

Das traditionelle multiplex Immunfluoreszenz-Verfahren (mIF) kostet pro Schnitt mehrere tausend Dollar, ist zeitaufwändig und die Anzahl der verfügbaren Proben ist begrenzt.

Selbst in Spitzenlabors kann das jährliche Output nur einen Bruchteil der Gesamtstichprobe abdecken. Dies bedeutet, dass das traditionelle mIF nicht flächendeckend eingesetzt werden kann.

Aber die täglich in Krankenhäusern erzeugten H&E-gefärbten Schnitte kosten nur 5 bis 10 Dollar pro Stück.

Seit Jahrzehnten wurde es nur als "Routinediagnosewerkzeug" angesehen, und niemand hat es mit einem "hochdimensionalen Immunbild" in Verbindung gebracht.

GigaTIME hat dies geändert. Durch multimodales Lernen wandelt es die morphologischen Merkmale in H&E in 21 Proteinkanäle in mIF um, sodass die bisher teuren, seltenen und nicht skalierbaren Immuninformationen auf jeden gewöhnlichen Schnitt kopiert werden können.

A–B zeigen, dass GigaTIME sowohl in der strukturellen als auch in der Signalübereinstimmung deutlich besser ist als CycleGAN; C zeigt die starke Korrelation zwischen virtuellem mIF und realem mIF (beispielhaft anhand von DAPI, CK, CD68, CD4).

Dies ist keine Kleinigkeit, sondern eine "strukturelle Übersetzung": Die in Zellkernen, Zytoplasma und strukturellen Texturen verborgenen Signale werden in die reale Expression im Immunraum umgewandelt.

Deshalb hat der Microsoft-Chef auf X persönlich betont:

Die KI macht uns Immuninformationen zugänglich, die wir bisher nicht sehen konnten.

Es beweist der Welt, dass der teuerste Teil der Krebsforschung aus dem billigsten Teil "übersetzt" werden kann.

Und wenn diese Übersetzung in großem Maßstab durchgeführt wird, beginnt eine neue Forschungswelt sich zu entfalten.

Nach der Analyse von 14.256 Krebspatienten: Das Tor zu einer neuen Welt öffnet sich

Nachdem GigaTIME H&E in mIF umgewandelt hat, hat es ein bisher nie dagewesenes Forschungsfenster entdeckt.

Bisher war die Beobachtung des Tumor-Immun-Mikromilieus (TIME) aufgrund von Kosten und Stichprobengröße auf einige Dutzend oder höchstens einige Hundert Fälle beschränkt.

Diesmal hat das Forschungsteam das Modell auf 14.256 Krebspatienten angewandt, die 24 Krebsarten und 306 Subtypen umfassen, und schließlich 299.376 virtuelle mIF-Bilder erzeugt.

Diese Fälle stammen aus dem realen klinischen Gesundheitssystem von Providence und umfassen 51 Krankenhäuser und Tausende von Arztpraxen.

Dadurch basiert das Training und die Validierung von GigaTIME auf der Realität und nicht in der sterilen Umgebung eines Labors.

Das Gesamtforschungsframework von GigaTIME. Es zeigt die Daten aus der realen Welt von über 14.000 Patienten, den Übersetzungsablauf von H&E zu virtuellem mIF sowie drei nachgelagerte Aufgaben (Biomarker-Assozierung, Patientenschichtung, TCGA-Validierung).

Die über zehn Jahre gesammelten Daten wurden in einem Rutsch übertroffen.

Das erste Ergebnis dieser virtuellen Bevölkerung ist ein skalierbares Biomarker-Assozierungsbild.

Die Forscher haben darin 1.234 statistisch signifikante Protein-Biomarker-Assozierungen identifiziert.

Das TIME-Immunspektrum über verschiedene Krebsarten hinweg. Es zeigt die Unterschiede in der Immunaktivierung verschiedener Krebsarten in 21 Proteinkanälen, einschließlich Funktionskategorien wie Proliferation, Immunkontrollpunkte, Epithel-Mesenchym-Transition.

Darin befinden sich sowohl Muster, die in der Literatur bereits unterstützt werden, wie z.B. dass ein hoher MSI und ein hoher TMB in der Regel mit einem Anstieg der TIME-verwandten Kanäle einhergehen; es gibt auch einige neue krebsübergreifende Assoziationen, wie z.B. die immunologische Verbindung zu treibenden Mutationen wie KRAS und KMT2D.

Wichtiger noch ist, dass diese virtuelle Bevölkerung nicht aus der Luft gegriffen ist.

Das Forschungsteam hat die von GigaTIME erzeugten virtuellen mIF-Bilder mit den Daten von 10.200 Patienten aus der TCGA verglichen und eine Übereinstimmung von r = 0,88 zwischen den Datensätzen festgestellt.

Übereinstimmung der virtuellen mIF-Bilder von Providence und TCGA

Dies bedeutet, dass unabhängig von der Bevölkerungsverteilung, der Krebsartenzusammensetzung oder der Gewebeherkunft GigaTIME seine Immunübersetzung äußerst robust durchführt.

Das Microsoft Research hat diese Arbeit als die weltweit erste populationsbasierte TIME-Forschung auf der Grundlage der räumlichen Proteomik definiert.

Bisher waren diese Analysen aufgrund der Seltenheit von mIF meist nur theoretisch möglich, jetzt legt GigaTIME die Fakten vor uns.

Kann die Immunantwort Krankheiten vorhersagen? Die virtuelle Bevölkerung gibt die Antwort

Die nächste Aufgabe besteht darin zu überprüfen, ob die von der KI übersetzten Immuninformationen zur Krankheitseinschätzung und klinischen Beratung verwendet werden können.

Die Antwort ist kühner als erwartet.

Das Forschungsteam hat eine Assoziationsanalyse an fast 300.000 virtuellen mIF-Bildern durchgeführt und 1.234 statistisch signifikante Protein-Biomarker-Beziehungen entdeckt.

Diese Beziehungen erstrecken sich über drei Ebenen: zwischen verschiedenen Krebsarten, innerhalb von Krebsarten und innerhalb von Subtypen.

Darin befinden sich sowohl in der Literatur bestätigte Muster, wie z.B. dass MSI-H/TMB-H in der Regel mit einer generellen Hochregulierung von immunologischen Kanälen wie CD138 und CD4 einhergehen; es gibt auch neue Bevölkerungseigenschaften, die bisher aufgrund der begrenzten Stichprobengröße nicht beobachtet werden konnten, wie z.B. die globale Assoziation zwischen treibenden Mutationen wie KRAS und KMT2D und der Immunaktivierung.

Assoziationsmatrix zwischen virtuellem mIF und Biomarkern

Das ist das erste Mal, dass wir die kausalen Zusammenhänge der Krebsimmunität auf realem Bevölkerungsmaßstab sehen.

Das Forschungsteam hat die weitere Frage gestellt: Können die 21 virtuellen mIF-Kanäle zu einem Gesamtmerkmal kombiniert werden, um das Überlebensrisiko von Patienten zu unterscheiden?

Die Antwort ist ja.

Das Überlebensschichtungspotenzial von virtuellem mIF. A–C zeigen die Korrelation zwischen virtuellem mIF und der Pathologiestadien; D–F zeigen die Überlebensschichtung von CD3, CD8 und der GigaTIME-Signatur bei Pan-Krebs, Lungenkrebs und Hirnkrebs; G gibt die Wichtigkeit der verschiedenen Proteinkanäle für die Überlebensvorhersage an.

• Auf Pan-Krebs-Ebene kann die GigaTIME-Signatur die Überlebenskurven deutlich unterscheiden;
• Beim Lungen- und Hirnkrebs zeigt es auch eine stabile Schichtungskapazität;
• Die Vorhersageleistung von virtuellem CD3 und virtuellem CD8 stimmt mit der in der Literatur beschriebenen Leistung von realem CD3/CD8 stark überein.
• Die Signatur, die alle 21 Kanäle kombiniert, hat eine bessere Leistung.

Das von der KI übersetzte Immunbild ist nicht nur "wie das echte", sondern kann auch "wie das echte" verwendet werden.

Das eigentliche Problem beim Tumor-Immun-Mikromilieu liegt darin, dass es sich um ein komplexes "räumliches Strukturproblem" handelt.

Räumliche Aktivierungskarte von virtuellem mIF

Diese "Konjunktionen und Disjunktionen von Immunmustern" konnten bisher nur vermutet werden, jetzt können sie in der virtuellen Bevölkerung direkt überprüft werden.

GigaTIME ermöglicht erstmals die systematische Analyse der "Geometrie" des Tumor-Immun-Mikromilieus.

GigaTIME lernt nicht nur Techniken, sondern auch die Sprache selbst

Was uns wirklich an GigaTIME glauben macht, ist nie die Genauigkeit seiner Vorhersagen, sondern "wie hat es das gelernt?"