Ein chinesischer Chemiker hat zufällig herausgefunden, dass eine extrem einfache Reaktion tatsächlich ein Jahrhundertproblem lösen kann.

Am 28. Oktober veröffentlichte das Team von Zhang Xiaheng vom Hangzhou Institute for Advanced Study der University of Chinese Academy of Sciences einen wichtigen Artikel mit dem Titel "Direct deaminative functionalization with N-nitroamines" in der Zeitschrift "Nature".

Je kürzer die Worte, desto größer die Angelegenheit. Kurz gesagt haben ihre Forschungsergebnisse den traditionellen umständlichen Prozess zu einer einfachen, sicheren und eleganten neuen Technologie optimiert.

Viele Fachleute der Branche glauben, dass diese Entdeckung nicht nur die Universitätslehrbücher ändern könnte, sondern auch in Zukunft die Chance hat, den Nobelpreis zu gewinnen. Einer der Gutachter des Artikels, der leitende Entwicklungsdirektor der Pharmaunternehmung Pfizer, Scott Bagley, bezeichnete es als "echtes Meisterwerk".

Was für eine Forschung kann überhaupt so hohe Bewertungen erhalten? Wie wird dieses neue Ergebnis unser Leben verändern?

Was wurde erforscht?

Alles beginnt mit aromatischen Aminen.

Aromatische Amine sind eine große Klasse organischer Verbindungen. Sie stammen aus einer Vielzahl von Quellen und haben vielfältige Anwendungen. Sie durchdringen fast jeden Bereich unseres Lebens - von der Synthese von Arzneimolekülen über Farbstoffe, Pestizide und Kautschukhilfsmittel bis hin zu funktionellen Materialien und der Elektronikindustrie. Sie sind die Grundlage der Landwirtschaft, der Medizin und sogar der gesamten chemischen Industrie.

Ende des 19. Jahrhunderts wurden aromatische Amine erstmals industriell eingesetzt. Doch bis vor kurzem gab es nur geringe Fortschritte bei der Verarbeitungstechnologie von aromatischen Aminen - sie waren gefährlich und teuer, umständlich und ineffizient und erzeugten zudem Zwischenprodukte mit Explosionsgefahr und große Mengen an Schwermetallhaltigen Abwässern.

Der deutsche Chemiker Peter Griess, der die Grundlage der Industrie der aromatischen Amine legte

In den letzten 140 Jahren haben organische Chemiker ständig versucht, dieses wildes Pferd zu zähmen und einen sicheren und effizienten Weg zu finden. Jetzt hat das Team von Zhang Xiaheng endlich die passende Leine gefunden und es auf eine sanfte und präzise Weise sicher beherrscht.

Der Grund, warum Aminogruppen so schwierig zu handhaben sind, ist, dass sie sehr "faul" sind und auf dem aromatischen Ring verharren möchten und nicht so reagieren, wie die Wissenschaftler es wünschen. Um diesen Faulenzer loszuwerden, muss man ihm einen starken Schubs geben, um die Aminogruppe in einen aktivierten Zustand zu bringen.

Seit 140 Jahren war die übliche Methode, die Aminogruppe in ein Diazoniumsalz zu aktivieren, was ein sehr instabiler Zustand ist, wie ein hissendes Gasflaschenventil.

Beim Zerfall gibt das Diazoniumsalz Stickstoff und eine große Menge Energie ab. Wenn die Reaktionsgeschwindigkeit zu hoch wird, kann es explodieren. In der Vergangenheit war es bei der Entwicklung neuer Arzneimittel oder Materialien jedes Mal, wenn man die Aminogruppe in eine andere Gruppe umwandelte, wie wenn man mit einer Gasflasche Rennen macht.

Das Team von Zhang Xiaheng hat einen anderen Weg gewählt. Sie haben die Aminogruppe in ein N-Nitroamin aktiviert. Im Vergleich zu Diazoniumsalzen ist dieser aktivierte Zustand viel milder, was die Sicherheit deutlich verbessert. Gleichzeitig hat es genug Reaktivität, um leicht an nachfolgenden Reaktionen teilzunehmen.

Reaktionsmechanismus der direkten deaminierenden Funktionalisierung vermittelt durch N-Nitroamine

Die Reaktion beginnt mit dem einfachsten Amin. Pyridinamin wird unter der Einwirkung von Salpetersäure durch Erhitzen und Entwässerung umgewandelt, wobei die Aminogruppe (-NH₂) in ein spezielles Zwischenprodukt - N-Nitroamin - überführt wird. Dieser Schritt besteht darin, das inerte aromatische Amin zunächst zu aktivieren.

Im zweiten Schritt findet in einem geeigneten System eine Protonenwanderung im N-Nitroamin statt, gefolgt von mehreren Tautomerisierungen, d. h. ein Prozess, bei dem die Anzahl und Art der Atome gleich bleibt, aber ihre Position sich ändert. Diese intramolekulare Umlagerung macht die Strukturenergie günstiger für die nachfolgende Reaktion und bereitet die Deaminierung vor.

Im dritten Schritt kommt es zur Aktivierung und weiteren Entwässerung. Unter der Einwirkung von Protonen (H⁺) oder Promotoren (z. B. DMAP, SOCl₂) wird aus dem Zwischenprodukt weiter Wasser entfernt, bis es einen hochaktivierten Zustand des aromatischen Rings erreicht. An diesem Punkt bildet sich auf dem Molekül ein Fragment mit einer Abgangsgruppe N=O=O, das die Quelle des später abgegebenen Distickstoffoxids (N₂O) ist.

Im vierten Schritt erfolgt die Deaminierung und die Bildung einer neuen chemischen Bindung. Wenn ein Chlorion (Cl⁻) auf den aromatischen Ring trifft, löst sich das N=O=O-Fragment ab und gibt N₂O frei. Gleichzeitig tritt das Chloratom in den aromatischen Ring ein und bildet direkt eine Bindung mit dem Kohlenstoffatom. Am Ende erhält man das Zielprodukt - Chlorpyridin.

Im Vergleich zu den seit Jahrhunderten in den Universitätslehrbüchern beschriebenen traditionellen Methoden ist diese Methode elegant und effizient.

Wie verändert dieses Ergebnis die industrielle Produktion?

Die Verbesserung der Sicherheit allein würde diesen Forschungserfolg nicht so besonders machen. Tatsächlich ist diese Methode nicht nur sicher, sondern kann auch mit mehr Reaktanten kompatibel sein und hat die Reaktionseffizienz auf ein neues Niveau gebracht.

Das Problem liegt wieder beim Diazoniumsalz. Wegen seiner reaktiven Natur kann die Reaktion bei der direkten thermischen Zersetzung zur Freisetzung von Stickstoff leicht außer Kontrolle geraten. Deshalb wird Kupferion als Sicherheitsventil eingesetzt, um die Reaktion zu mildern.

Im Reaktionssystem stabilisiert das Kupferion den Reaktionsverlauf durch geschickte Elektronenübertragung. Zunächst gibt das Kupfer(I)-Ion ein Elektron an das Diazoniumsalz, um es zu stabilisieren, so dass es Stickstoff auf eine mildere Weise freisetzt und in einen stabilen Zwischenzustand übergeht. Dann überträgt das Kupferion das Zielatom auf den aromatischen Ring, um die Aminogruppe zu ersetzen.

Im Gegensatz dazu benötigt N-Nitroamin keine zusätzlichen Metallreagenzien. Mit einer einfachen Reaktion kann die Funktionalisierung erreicht werden. Es ist nicht nur sicherer, sondern auch sauberer und effizienter.

Die bekannte kontrollierte Deaminierung mit Kupferionen

Außerdem hat das Team von Zhang Xiaheng festgestellt, dass diese Methode fast unabhängig von der Position der Aminogruppe auf dem aromatischen Ring ist, was den Auswahlbereich der Reaktanten erweitert. In der traditionellen Methode ist die Situation nicht so ideal.

Die Reaktivität des Diazoniumsalzes wird stark von den Substituenten um das Molekül herum beeinflusst. Elektronenschiebende Gruppen (z. B. -OH, -OCH₃) können die Reaktion zu schnell machen und schwer zu kontrollieren. Elektronenziehende Gruppen (z. B. -NO₂, -CF₃) können die Reaktion dagegen erschweren.

Die Methode des Teams von Zhang Xiaheng ist auch mit mehr Zielatomen kompatibel. Neben dem gezeigten Chloratom haben sie auch andere Halogene wie Fluor und Brom getestet, sowie Heteroatombindungen wie Sauerstoff und Schwefel und verschiedene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Dies deckt fast alle Arten von chemischen Bindungen in der chemischen Industrie ab.

Chemischer Reaktor | Wikipedia

In der Anwendung geht das Team von Zhang Xiaheng noch einen Schritt weiter: Ihre Reaktion kann in einem Topf durchgeführt werden - Die traditionelle Methode stört die nachfolgende Reaktion wegen der Zugabe von Kupferionen. Deshalb muss das Produkt gereinigt werden, bevor die nächste Reaktion durchgeführt werden kann. Das System des Teams von Zhang Xiaheng ist mild und sauber genug, so dass es nach der Reaktion nicht gereinigt werden muss und direkt im Reaktor weiter reagiert werden kann. In den Experimenten haben sie erfolgreich einen Kilogramm-Skalenversuch durchgeführt, was bedeutet, dass diese Methode sich der Größe der realen industriellen Produktion nähert.

Ein stabileres System, ein breiterer Substratbereich und eine höhere Effizienz. Diese Methode ist eine aufmunternde und umfassende Verbesserung der gegenwärtigen industriellen Synthese.

Wie wird unser Leben verändert?

Die Deaminierungsreaktion findet in der heutigen chemischen Produktion fast überall Anwendung. Sie ist die Grundlage für viele Kernreaktionen. Die Verbesserung des Deaminierungsprozesses bringt nicht nur Vorteile für das Land und seine Menschen.

Im Bereich der Agrarwirtschaft, um die Lebensmittelsicherheit zu gewährleisten, ist bei der Synthese von 2,4-D (2,4-Dichlorphenoxyessigsäure), einem der am häufigsten verwendeten Herbizide, eine Schlüsseldeaminierungs-Chlorierungsreaktion von aromatischen Aminen erforderlich. Dieser Schritt hängt traditionell von der Katalyse durch Diazoniumsalze und Kupfersalze ab, was nicht nur gefährlich ist, sondern auch große Mengen an Schwermetallhaltigen Abwässern erzeugt. Wenn man die neue Methode anwendet und die Reaktion unter milden Bedingungen ohne Kupferionen durchführt, kann man bei diesem Pestizid, das jährlich in Mengen von Tausenden von Tonnen produziert wird, bei jedem Schritt der Metallkatalyse enorme Kosten sparen und die Verschmutzungsemissionen deutlich reduzieren.

Eine häufige kommerzielle Derivat von 2,4-D

Im Bereich der Medizin hat dieses Ergebnis noch größere Auswirkungen.

Für die Synthese von Krebsmedikamenten mit komplexen Strukturen und reichlich aromatischen Aminstrukturen ist die Deaminierungsmethode des Teams von Zhang Xiaheng wie der Regen nach einer langen Dürre. Das Krebsmedikament Imatinib Mesylat ist ein Originalprodukt der Schweizer Pharmaunternehmen Novartis und auch das in dem Film "Ich bin kein Arzt" gezeigte rettende Medikament, das so teuer ist, dass es die Herzen der Menschen zerreißt. Seit seiner Einführung in China im Jahr 2001 kostet es immer noch 23.500 Yuan pro Box, was für die meisten Familien kaum zu leisten ist.

Bei der Herstellung von Imatinib sind mehrere Diazotierungsersetzungsreaktionen erforderlich, was der aufwändigste Schritt des gesamten Prozesses ist. Wenn man diese Reaktion optimiert, kann man die Produktionskosten und die Effizienz deutlich senken, und der Preis des Medikaments könnte gesenkt werden. Dadurch können unzählige Familien gerettet werden.

Außerdem hat diese Reaktion noch viel mehr Potenzial. In der Phase der Entwicklung und Iteration von Medikamenten können Pharmaunternehmen dank der Eigenschaft der direkten Deaminierung, die unabhängig von der Art und Position der Reaktanten ist, direkt an der Mutterstruktur des fertigen Medikaments schnelle Ersetzungen vornehmen und die Wirksamkeit evaluieren, um den Optimierungsprozess zu verkürzen. Früher dauerte es Monate, um eine Charge Kandidatenmoleküle zu synthetisieren. Jetzt kann es nur einige Tage dauern. Der früher mehrere Jahre dauernde Zyklus der Medikamentenentwicklung kann jetzt möglicherweise deutlich verkürzt werden. Wenn die Effizienz der Medikamentsynthese höher ist, können möglicherweise mehr Leben gerettet werden.

Im Bereich der Materialwissenschaften werden auch viele Bereiche von dieser Reaktion