Gespräch mit Cong Le über Genediting: Wie soll das kohlenstoffbasierte Leben der siliziumbasierten Herausforderung begegnen?

Wenn man die bedeutenden wissenschaftlichen Durchbrüche der menschlichen Zivilisation im vergangenen Jahrhundert betrachtet, hat der bekannte amerikanische Biograph Walter Isaacson in seinem Buch "Die Entschlüsselnden" ein "Dreischichten"-Rahmenwerk vorgeschlagen: Die erste Schicht ist die physikalische Revolution auf Atombasis, die es den Menschen ermöglichte, Kernenergie zu beherrschen und die Ära der Atombombe einzuläuten; die zweite Schicht ist die Informationsrevolution mit 0 und 1 als Sprache, die die Grundlage für die digitale Welt und das Silicon Valley-Wunder legte; und die dritte Schicht ist die Lebenswissenschaftsrevolution, die die Zukunft neu gestaltet, insbesondere die Geneditierungstechnologie, die es uns erstmals ermöglicht, "Leben zu programmieren".

Die Geneditierung erhielt 2020 den Nobelpreis, und die Patentstreitigkeiten um sie machen auch heute noch Wellen in der akademischen Welt und im Kapitalmarkt. Wenn man jedoch den Zeitpunkt sucht, als die Geneditierungstechnologie wirklich einen Meilenstein erreichte, wird von vielen Menschen auf einen Artikel hingewiesen, der 2013 in der Zeitschrift "Science" veröffentlicht wurde - "Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems". Dieser Artikel brachte das CRISPR-Cas9 von einem Laborkonzept in die Anwendung auf Säugetierzellen.

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Wenn man es mit der heutigen Technologie vergleicht, war dieser Artikel wie der "GPT-Moment" der Lebenswissenschaften. Er brachte die Geneditierung in ein neues Paradigma und öffnete die Tür für spätere Anwendungen.

In dieser Folge haben wir Le Cong, den ersten Autor dieses Artikels und derzeitigen Assistentenprofessor an der Pathologie- und Genetikabteilung der Stanford University School of Medicine, eingeladen. Er war nicht nur Zeuge des Übergangs von der "Lesung von Genen" zur "Schreibung von Genen" in der Forschung, sondern hat auch gesehen, wie CRISPR in nur etwa einem Jahrzehnt von einer vordergründigen Erforschung zu einer kraftvollen weltverändernden Macht wurde. Diesmal haben der Podcast-Moderator Hong Jun und Le Cong gemeinsam die Forschungsgeschichte hinter der Geneditierungstechnologie Revue passieren lassen, diskutiert, wie diese Technologie neue Möglichkeiten für die Zukunft der Menschheit eröffnen kann, und die weiten Vorstellungshorizonte betrachtet, die die Kombination von Geneditierung und Künstlicher Intelligenz bietet.

Im Folgenden finden Sie eine Auswahl aus dem Inhalt dieses Gesprächs:

01 Der Forschungsweg der Geneditierung

Hong Jun: In dieser Folge versuche ich wieder, meine eigenen Grenzen zu überschreiten. Lassen Sie uns über die Geneditierung und die Anwendung von KI in diesem Bereich sprechen. Heute sitzt hier mit mir der Gäste Le Cong, Assistentenprofessor für Pathologie und Genetik an der Stanford University School of Medicine. Le Cong war der erste Autor des CRISPR-Cas9-Artikels, der 2013 in "Science" veröffentlicht wurde. Dieser Artikel war ein Meilenstein bei der Überführung der Geneditierungstechnologie von einem Laborkonzept in die Anwendung auf Säugetierzellen. Wenn man es mit der heutigen technologischen Entwicklung vergleicht, könnte man ihn als den GPT-Moment in der Geneditierungsbranche bezeichnen, und es ist auch eine der einflussreichsten und bahnbrechendsten Forschungen in der Geschichte der Lebenswissenschaften.

Dieser Artikel wurde von Ihnen zusammen mit Ihrem Mentor Feng Zhang geschrieben. Können Sie beschreiben, welche Stellung dieser Artikel damals in der Branche einnahm und warum er für die gesamte Geneditierungsbranche so wichtig war?

Quelle: science.org

Le Cong: Dieser Artikel war zusammen mit einigen anderen Teams der erste, der belegte, dass das CRISPR-Cas9-Geneditierungswerkzeug die menschliche DNA editieren kann und Genmodifikationen in lebenden menschlichen Zellen durchführen kann. Dies ist meiner Meinung nach der Schlüsselpunkt, der ihn zu einem wichtigen Meilenstein in der wissenschaftlichen oder technologischen Entwicklung macht. Denn zuvor existierte das CRISPR-Cas9-System nur in Mikroorganismen, und die Fähigkeit, das Genom in menschlichen Zellen zu editieren, wurde erstmals 2013 bewiesen.

Hong Jun: Dies kann also als der bahnbrechende Artikel für die Anwendung von CRISPR-Cas9 in menschlichen und Säugetierzellen angesehen werden, und es hat die Geneditierung in Zukunft zu einer sehr bequemen und einfach zu verwendenden Technologie gemacht.

Le Cong: Ja, im Kern gibt es drei Punkte. Der erste Punkt ist, dass es allen bekannt wurde, dass wir die DNA in menschlichen Zellen modifizieren können. Der zweite Punkt ist, dass wir mit CRISPR-Cas9 eine sehr einfache Technologie zur Neuprogrammierung nutzen können. Früher konnte die Modifikation eines Gens enorme Kosten und Zeit in Anspruch nehmen. Aber dank einer einfachen Methode, nämlich die Synthese eines kurzen RNA-Trägers namens CRISPR-Cas9, können wir jede beliebige Gensequenz editieren. Dies ist vergleichbar mit dem Sprung von zu Fuß gehen auf das Reiten eines Pferdes oder sogar auf das Fahren mit Zug oder Flugzeug. Es hat die Kosten für die Geneditierung um Größenordnungen gesenkt und die Skalierbarkeit erhöht. Der dritte Punkt ist, dass diese Methode bewiesen hat, dass sie sicher in lebenden Zellen eingesetzt werden kann. Wir können die Zellen vor und nach der Editierung testen und feststellen, dass der Zustand der Zellen normal ist. Dies zeigt auch, dass es nicht nur ein Einzelfall ist, sondern eine Technologie, die nicht nur beeindruckend, sondern auch anwendbar ist. Nicht nur wir, sondern auch andere Forschungsgruppen haben bewiesen, dass wir CRISPR-vermittelte Geneditierungen sicher und effektiv in lebenden Zellen durchführen können. Ich denke, dass diese drei Punkte sehr wichtig sind, um die breitere Anwendung dieser Technologie zu ermöglichen.

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Hong Jun: Wir können später ausführlicher über diesen Artikel und diese Technologie sprechen, einschließlich des Nobelpreissstreits im Jahr 2020 und der komplizierten Patentstreitigkeiten dazwischen. Bevor wir das tun, können Sie bitte kurz über Ihre eigene Laufbahn erzählen? Ich bin auch sehr neugierig, was Sie 2013 auf dieses Gebiet aufmerksam gemacht hat und wie Sie zu diesem Artikel gekommen sind.

Le Cong: Ich bin in der Zhongguancun-Gegend aufgewachsen und habe als Kind gerne Computerspiele gespielt. Deshalb habe ich nach der Hochschulaufnahmeprüfung zunächst Elektrotechnik studiert. Mein Ziel an der Tsinghua-Universität war es, ein Spieldesigner zu werden. Aber nach einiger Zeit am Elektrotechnikstudium habe ich mich einerseits aufgrund der Gesundheitsprobleme meiner Familie und andererseits aufgrund einiger biomedizinischer Bücher, die ich in der Bibliothek gelesen habe, davon überzeugt, dass es sehr wertvoll und interessant wäre, Leben und medizinische Medikamente zu gestalten. In diesem Bereich habe ich auch festgestellt, dass es noch viele grundlegende Dinge gibt, die nicht verstanden werden. Beispielsweise wissen wir noch nicht, warum einige Menschen an Diabetes erkranken, warum es familiäre Erbkrankheiten gibt oder warum einige Menschen im Alter an Alzheimer erkranken. Solche einfachen Fragen haben noch keine Antworten. Deshalb habe ich damals gedacht, dass es vielleicht interessanter und herausfordernder ist, Leben zu gestalten als eine elektronische Schaltung oder eine Software zu entwickeln. Daher wechselte ich dann in die Biologieabteilung.

Anfangs wollte ich verstehen, wie man die Probleme in der Biologie besser modifizieren und gestalten kann. Als ich also für meinen Doktorandenstudium an die Harvard University ging, traf ich meinen ersten Mentor, George Church. In George Churches Labor traf ich Feng Zhang, der damals als unabhängiger Forschungsstipendiat arbeitete, ähnlich wie ein unabhängiger Postdoktorand. Da George Church einer der ersten Wissenschaftler war, der sich mit Gensequenzierung und Genmodifikationstechnologien befasste, war ich von ihm und Feng Zhang sehr beeinflusst, als ich sie kennenlernte.

Damals sagte Feng Zhang zu mir, dass wir darüber nachdenken sollten, wie man Geneditierungen durchführt, und nicht nur Gensequenzen liest, denn das Lesen von Genen ist wie das Lesen eines Buches, nicht das Schreiben eines Buches. Wenn man ein System wirklich verstehen möchte, muss man es wie Richard Feynman, ein bekannter Physiker, sagte, auch schaffen können. Ich stimmte Feng Zhang damals voll und ganz zu. Als er also bald eine Professur an der MIT erhielt, war ich einer der ersten Studenten, die sein Labor betraten und an den ersten CRISPR-Geneditierungsarbeiten teilnahmen.

George Church, Bildquelle: Isc-Website

Hong Jun: Ihre beiden Mentoren sind beide sehr beeindruckend. George Church war bereits zu der Zeit an der Harvard University sehr angesehen und ein renommierter Professor in der Genwissenschaft. Wie Sie gerade erwähnt haben, war Feng Zhang damals noch ein junger Assistentenprofessor, der sich sogar noch um eine Professur bemühte. Aber Sie haben sich damals entschlossen, mit diesem jungen Wissenschaftler zusammenzuarbeiten, weil Sie glaubten, dass seine Richtung besser zu Ihnen passt. Das erfordert wirklich viel Mut.

Le Cong: Ja, ich fühle mich auch sehr glücklich. Das größte Gemeinsame an George Church und Feng Zhang ist, dass sie beide einen sehr guten Blick und eine gute Urteilsfähigkeit haben. Ich denke, dass dies bei der Durchführung von originellen und bahnbrechenden Forschungen äußerst wichtig ist. Oftmals kann man am Anfang nicht alles genau vorhersagen, aber wenn man frühzeitig erkennt, dass ein bestimmter Weg lohnend ist, ist das wichtiger als die reine Durchführungskraft.

Hong Jun: Ja, ich denke, dass auch Unternehmer diese Eigenschaft besitzen müssen. Wie Sie gerade erwähnt haben, als Sie 2009 mit den CRISPR-Forschungen begannen, haben Sie festgestellt, dass nicht nur Sie auf diese Entdeckung kamen. Wer sonst hat diese Entdeckung gemacht? Und haben Sie begonnen, sich um die Veröffentlichungsgeschwindigkeit der Artikel zu bemühen?

Le Cong: Ja. Ich erinnere mich, dass in der Biografie von Jennifer Doudna auch geschrieben steht, dass wir 2009 und 2010 mit diesem Projekt begannen und es zunächst als langfristiges, risikobehaftetes und lohnendes Projekt ansahen. Wir waren nicht besonders eilig, denn die Forschung ist ja eine Entdeckung. Aber ich habe später gemerkt, dass die Zeit und die Geschwindigkeit auch wichtig sind.

Im Jahr 2012 hatten wir bereits gute Ergebnisse erzielt und planten, langsam an unserem Artikel zu arbeiten und ihn so perfekt wie möglich zu schreiben. Aber im Juni 2012 sahen wir plötzlich, dass das Doudna-Labor in "Science" einen Artikel veröffentlichte. Sie hatten zwar nur in vitro-Experimente durchgeführt, aber sie hatten genau bewiesen, dass man mit einem einfachen RNA-Träger das CRISPR-System programmieren kann, um beliebige DNA-Sequenzen zu editieren. Als jemand in vitro erfolgreich war, haben wir sofort zwei Dinge erkannt: Erstens, dass nicht nur wir auf diese Richtung gekommen waren; zweitens, dass die Anwendung in menschlichen Zellen nur eine Frage der Zeit war, und dass andere Teams bald auch anfangen würden, Geneditierungen in menschlichen Zellen durchzuführen. Deshalb haben wir sofort beschleunigt, unseren Artikel einzureichen und nicht mehr so auf Perfektion geachtet. Ich denke, dass in der akademischen Welt oft ein Perfektionismus herrscht, aber in solchen kritischen Momenten ist die Geschwindigkeit ebenfalls wichtig.

Hong Jun: Aber Ihr Artikel war schließlich sehr gut geschrieben.

Le Cong: Das liegt daran, dass wir bereits lange daran gearbeitet hatten. Tatsächlich hätte bereits eine frühere, einfachere Version ausgereicht, um veröffentlicht zu werden.

Hong Jun: Sie hätten eigentlich auch stufenweise Artikel veröffentlichen können, anstatt alles in einem großen Artikel zusammenzufassen.

Le Cong: Natürlich sind alle frühen Artikel von Forschern sehr gut geschrieben. Aber wir haben in unserem ersten Artikel nicht nur gezeigt, dass wir ein Gen zerstören und schneiden können, sondern auch, wie man ein Gen präzise reparieren kann. Wir haben sogar mehrere Zielstellen gleichzeitig editiert. Das heißt, wir haben eigentlich die ersten drei Schritte getan, aber vielleicht hätten bereits die ersten eins oder zwei Schritte ausgereicht, um veröffentlicht zu werden. Aber das ist einfach die "Lektion" aus meiner frühen Laufbahn.

Hong Jun: Der Preis war, dass Sie den Nobelpreis verpasst haben.

Le Cong: Das ist schwer zu sagen. Ich denke, dass der Nobelpreis ein gewisses Maß an Subjektivität beinhaltet. Das gilt für alle Preise. Selbst wenn wir unseren Artikel früher veröffentlicht hätten, wäre es nicht sicher, dass wir den Nobelpreis gewonnen hätten. Unsere Arbeit bestand hauptsächlich darin, die Technologie anzuwenden, während die Wissenschaftler, die die Kernprinzipien erstmals formulierten und bestätigten, vielleicht eher für die Anerkennung verdient waren. Die Kriterien für die Vergabe des Nobelpreises werden von Menschen festgelegt. Aber ich denke wirklich, dass wir, wenn wir früher veröffentlicht hätten, möglicherweise weniger Patentstreitigkeiten gehabt hätten.