Erstmals weltweit: Ein genetisch bearbeitetes Schweinelungen wurde erfolgreich in einen Menschen transplantiert. Gespräch mit den Hauptbeteiligten: Wie weit entfernt sind wir von der klinischen Anwendung?

Einen Jahr nach Projektstart ging am Abend des 25. August die Nachricht von der erfolgreichen Transplantation einer geneditierten Schweinelunge in einen Menschen durch die Medien. He Jianxing, Professor am Nationalen Zentrum für Atemmedizin des Ersten Affilierten Krankenhauses der Medizinischen Universität Guangzhou, und seine Mitarbeiter stellten fest, dass eine genetisch modifizierte Schweinelunge nach der Transplantation in einen Patienten mit festgestelltem Hirntod 9 Tage lang funktionsfähig blieb.

Wegen des Mangels an passenden Lungenorganen verlieren viele Patienten mit terminalen Organversagen die Hoffnung während der Wartezeit. Dieser bahnbrechende Fortschritt lässt die Branche die Möglichkeit erkennen, dass die Xenotransplantation von Lungen von der Laborphase in die klinische Anwendung übergeht. Welche Bedeutung hat diese Studie für die schwierige Situation des Mangels an Spenderorganen bei Lungentransplantationen? Wie weit ist es noch bis zur klinischen Anwendung?

Deshalb sprach der Reporter der "Daily Economic News" umgehend mit Chen Zhonghua, einem der Autoren der Studie und einem führenden Experten auf dem Gebiet der Organtransplantation in China, sowie Pan Dengke, Gründer der Chengdu Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd., der Firma, die die Spenderschweine für das Experiment entwickelt hat, und anderen Hauptbeteiligten.

"Früher haben Menschen versucht, Schweineherzen und -nieren zu transplantieren, aber die erfolgreiche Transplantation einer Schweinelunge ist das erste Mal. Das lässt die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler glauben, dass es einen großen Schritt vorwärts ist." Erklärte der zuständige Verantwortliche der Gen-Delivery-Outsourcing-Firma Yunzhou Biotech dem Reporter. Die Lunge gilt als das "schwierigste" Organ für die Transplantation. Die Studie von Professor He ist weltweit die erste, die eine Schweinelunge in einen Menschen transplantiert hat, und wird daher als Meilenstein betrachtet.

Pan Dengke, der Entwickler der Spenderschweine, sagte dem Reporter der "Daily Economic News", dass für bessere Überlebensraten die Herstellungsmethode der Spenderschweine weiter optimiert werden muss. Zhongke Aoge beschleunigt derzeit die Entwicklung verschiedener kompatibler Schweine. Die ständige Optimierung des Immunsuppressionsschemas erfordert die Akkumulation von mehr präklinischen und klinischen Daten.

Schlüsselbahnbrechender Fortschritt: Die erste erfolgreiche transspezifische Lungen-Transplantation

"Wir halten uns an das Prinzip, keine Nachrichten zu veröffentlichen, sondern nur wissenschaftliche Artikel. Top-Fachzeitschriften haben auch beim Vorprüfung wichtiger Manuskripte ein ähnliches "Embargo-System", um die wissenschaftliche Wertigkeit und den Einfluss bei der Veröffentlichung zu maximieren."

Dies sagte Chen Zhonghua, ein führender Experte auf dem Gebiet der Organtransplantation in China. Am Abend des 25. August erschien der Artikel "Erfolgreiche Transplantation einer geneditierten Schweinelunge in einen Menschen" in der Zeitschrift "Nature Medicine". He Jianxing, Professor am Nationalen Zentrum für Atemmedizin des Ersten Affilierten Krankenhauses der Medizinischen Universität Guangzhou, war der erste Autor, und Chen Zhonghua und andere Branchenstars waren Mitautoren. Gleichzeitig veröffentlichte "Science" eine Pressemitteilung über diesen Artikel.

Xenotransplantation bezieht sich auf die Transplantation eines Organs von einer Spezies in eine andere. Das weltweit erste Xenotransplantationsverfahren geht auf das Jahr 1906 zurück, also vor der menschlichen allogenen Organtransplantation. Aufgrund von Abstoßungsreaktionen und anderen Problemen hat es in der klinischen Anwendung jedoch weit hinter der allogenen Organtransplantation zurückgeblieben.

Der Reporter der "Daily Economic News" bemerkte, dass der Artikel mit dem Titel "Fallbericht einer Schwein-zu-Mensch-Lungenxenotransplantation" den Prozess dieser transspezifischen Lungen-Transplantation detailliert beschreibt. Das Forschungsteam transplantiert die linke Lunge eines sechsfach geneditierten (GTKO/B4GalNT2KO/CMAHKO/CD55/CD46/TBM) chinesischen Bama-Minischweins in einen 39-jährigen männlichen Empfänger, der an einem Gehirnblutungshirntod erkrankt war. Die gesamte kalte Ischämiezeit der Spenderlunge von der Entnahme bis zur Reperfusion betrug 206 Minuten. Das Experiment wurde am 9. Tag (216 Stunden) nach der Operation beendet.

Während der 216-stündigen Überwachungsperiode blieb das Lungenxenotransplantat vital und funktionstüchtig, ohne Anzeichen einer hyperakuten Abstoßungsreaktion oder einer Infektion. Dies zeigt, dass durch Gen-Editing und ein entsprechendes Immunsuppressionsschema hyperakute Abstoßungsreaktionen vermieden werden können.

24 Stunden nach der Transplantation beobachtete das Team eine schwere Ödembildung, die einer primären Transplantatdysfunktion ähnelte und möglicherweise durch eine Ischämie-Reperfusions-Schädigung verursacht wurde. Am 3. und 6. Tag nach der Operation schien die durch Antikörper vermittelte Abstoßungsreaktion zu einer Schädigung des Xenotransplantats zu führen, und am 9. Tag zeigte sich eine teilweise Besserung.

Der Artikel erwähnt auch, dass obwohl diese Studie die Machbarkeit der Schwein-zu-Mensch-Lungenxenotransplantation beweist, es noch erhebliche Herausforderungen im Zusammenhang mit Organtransplantatabstoßung und Infektionen gibt. Es bedarf weiterhin anhaltender Anstrengungen, um das Immunsuppressionsschema zu optimieren, die Genmodifikation zu verbessern, die Lungenerhaltungsmethoden zu verbessern und die Langzeitfunktion des Transplantats nach der akuten Phase zu bewerten. Durch die Bewältigung dieser Herausforderungen können zukünftige Studien die Methode der Lungenxenotransplantation vervollkommnen und sie der klinischen Umsetzung näher bringen.

Die Lungentransplantation ist derzeit die einzige Möglichkeit, die Lunge tatsächlich zu ersetzen und wird hauptsächlich für Patienten mit terminalen Lungenerkrankungen eingesetzt. Ein großer Grund dafür ist der Mangel an geeigneten Spenderlungen. Ein weiterer Grund ist, dass die Lunge eine große Oberfläche hat und beim Aufblasen besonders empfindlich ist. Dies führt dazu, dass die Lunge während der Entnahme und Transplantation leicht beschädigt wird. Daher ist die Erfolgsrate der Lungentransplantation bei allen Organtransplantationen relativ niedrig.

Selbst bei allogenen Transplantationen ist die Situation so schwierig, und bei Xenotransplantationen sind die Herausforderungen noch größer. Bei der Organtransplantation zwischen verschiedenen Spezies erkennt das Immunsystem des Menschen das fremde Organ als "Eindringling" und reagiert mit einer besonders starken Abstoßungsreaktion.

Pan Dengke sagte, dass bei der Lungentransplantation, unabhängig davon, ob es sich um eine allogene oder xenogene Transplantation handelt, viel größere Hindernisse als bei anderen soliden Organtransplantationen bestehen. Zu diesen Herausforderungen gehören starke immunologische Abstoßungsreaktionen, eine hohe Empfindlichkeit gegenüber Ischämie-Reperfusions-Schädigungen, komplexe Organkompatibilitätsprobleme und ein erhöhtes Infektionsrisiko aufgrund der direkten Exposition gegenüber der Außenumgebung.

Deshalb müssen die Organe der Spenderschweine vor der Transplantation genetisch modifiziert werden, um das Problem der Immunabstoßung zu lösen. Einfach ausgedrückt, werden die Gene der Schweine durch technische Mittel verändert, damit das Immunsystem des Menschen das Organ nicht als Schweineorgan erkennt.

Der zuständige Verantwortliche von Yunzhou Biotech erklärte dem Reporter der "Daily Economic News", dass das Team von Professor He geneditierte Schweinelungen als Spenderorgane einsetzte, indem es 3 Zucker-Moleküle, die am wahrscheinlichsten eine Immunabstoßung beim Menschen auslösen, entfernte und gleichzeitig 3 schützende Proteine menschlichen Ursprungs hinzufügte, um die Komplement-Attacke und die abnormale Blutgerinnung zu reduzieren.

Bildquelle der Versuchsschweine: Zur Verfügung gestellt von Zhongke Aoge

"Einfach ausgedrückt, ist es wie eine "große Umrüstung" der Schweinelunge. Die "Teile", die möglicherweise eine "starke Überempfindlichkeit" beim Menschen auslösen, werden entfernt, und "menschliche Teile" werden installiert, um die Kompatibilität zu gewährleisten. Die Ärzte installierten es zuerst in einen Patienten mit Hirntod zur Testung. Die Schweinelunge funktionierte für eine gewisse Zeit, aber es traten dennoch einige Abstoßungsreaktionen auf." Der oben genannte zuständige Verantwortliche fügte hinzu. Früher haben Menschen versucht, Schweineherzen und -nieren zu transplantieren. Die Lunge gilt von der Branche als das schwierigste Organ, daher wird diese Studie als Meilenstein betrachtet.

Das Studienbeispiel zeigt, dass eine genetisch modifizierte Schweinelunge ohne hyperakute Abstoßungsreaktion vital und funktionsfähig bleiben kann. Die beobachteten Komplikationen zeigen jedoch auch, dass obwohl diese Ergebnisse wertvolle mechanistische Einblicke in die Immunreaktion des Menschen auf Xenolungen liefern, der Weg der Lungenxenotransplantation zur klinischen Anwendung viel schwieriger ist als bei anderen Organen (z. B. der Niere).

Der oben genannte Mitarbeiter von Yunzhou Biotech sagte auch, dass einfach ausgedrückt dieses Experiment bewies, dass die Schweinelunge "überleben" kann, aber es ist wie ein "Prototypentest" und noch weit entfernt von der tatsächlichen Anwendung bei lebenden Menschen. In Zukunft muss bewiesen werden: Die Schweinelunge kann die Atmung eines Menschen für mehrere Wochen oder sogar Monate allein aufrechterhalten; Die Medikamente dürfen nicht so viele sein, dass der Mensch völlig immunschwach wird; Es darf keine Gefahr von Schweineviren geben.

Bei einem Gespräch mit der Medien sagte He Jianxing, dass dieses Ergebnis einen entscheidenden Schritt in der Xenolungen-Transplantation markiert. Im nächsten Schritt werden die Gen-Editing-Strategie und das Antiabstoßungs-Therapieschema weiter optimiert, um die Überlebenszeit und die Funktionserhaltung des transplantierten Organs zu verlängern. Das eigenentwickelte Rohrfreie-Technologie wird in die Xenolungen-Transplantationstests eingesetzt, um die Schädigung der Spenderlunge durch die maschinelle Beatmung zu reduzieren und die Lungenxenotransplantation in die klinische Anwendung zu bringen.

Bedarf an Spenderlungen: Wie weit ist die Xenotransplantation von der klinischen Anwendung entfernt?

"Die eigenen Organe des Menschen sind natürlich am besten geeignet, aber ihre Anzahl reicht bei weitem nicht aus, um den Bedarf zu decken." Chen Zhonghua, der erste in China, der die Theorie und Praxis der international standardisierten Organspende praktiziert hat, hat eine klare Einschätzung der gegenwärtigen Situation des Mangels an Spenderorganen.

Er sagte dem Reporter, dass nach der Anzahl der registrierten Wartenden das Verhältnis zwischen Angebot und Nachfrage an Organen für Transplantationsoperationen in China im Jahr 2024 ungefähr 1:8 betrug. Die tatsächliche Situation ist jedoch viel schlimmer, da es viele potenzielle Wartende gibt, die wegen der finanziellen Belastung nicht in die Warteliste aufgenommen wurden.

Auch im Ausland ist die Erschließung neuer Organquellen ein wichtiges Thema auf dem Gebiet der Organtransplantation. Chen Zhonghua sagte, dass eine ideale Organquelle drei Bedingungen erfüllen sollte: Erstens sollte sie gut zugänglich sein und jederzeit verfügbar sein, wenn sie benötigt wird; Zweitens sollten die Kosten relativ niedrig sein, damit die Patienten sie sich leisten können; Drittens sollte der Transplantationserfolg nicht viel schlechter sein als bei der allogenen Organtransplantation.

Die Wissenschaft sucht seit langem nach idealen Xenotransplantationsorganen. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Schweinelunge eine gute Wahl für die Transplantation anstelle der menschlichen Spenderlunge ist, da die Schweineorgane in der Größe den menschlichen Organen ähneln und die Quelle unbegrenzt ist. Dies kann effektiv den Mangel an Spenderorganen lindern, und durch die Genmodifikation wurde die Immunogenität der Schweinelunge bereits effektiv reduziert.

In den letzten Jahren hat es in der Xenotransplantationsbranche eine Reihe beeindruckender Durchbrüche gegeben. Im Oktober 2021 transplantiert das Langone Medical Center der New York University erstmals eine geneditierte Schweineniere in eine Frau mit Hirntod. Im Januar 2022 führte die Medizinische Fakultät der Universität Maryland die erste lebendige Transplantation eines geneditierten Schweineherzens durch. Der Patient überlebte nach der Transplantation etwa 2 Monate.

Im März 2025 veröffentlichte das Team um Akademiker Dou Kefeng vom Xijing-Krankenhaus der Luftwaffenmedizinischen Universität einen Artikel in der Zeitschrift "Nature". Sie transplantierten erstmals eine geneditierte Schweineleber in einen Patienten mit Hirntod. Das Organ überlebte und funktionierte 10 Tage lang erfolgreich im Patienten mit Hirntod.

Das Spenderschwein von Zhongke Aoge auf der Zeitschrift "Science". Bildquelle: Zur Verfügung gestellt von Zhongke Aoge

Diese Durchbrüche haben weltweit breite Aufmerksamkeit erregt.

Allerdings sagte Chen Zhonghua dem Reporter, dass die Studie zur Schweinelungen-Transplantation eine originelle erste Studie ist, die viele Highlights hat, aber die Schwierigkeiten der klinischen Anwendung der Lungentransplantation noch nicht lösen kann. Nach seiner Meinung ist die Xenolungen-Transplantation noch sehr weit von der klinischen Anwendung entfernt. "Nach den Grundanforderungen muss in der Primatenstudie die Überlebenszeit von 5 bis 6 aufeinanderfolgenden Probanden länger als ein halbes Jahr betragen, bevor die grundlegende klinische Forschung begonnen werden kann. Derzeit gibt es in China noch kein Team, das die Standards für klinische Studien erreicht hat."

Für diese hochmoderne Technologie ist Zhong Hao, der Vorsitzende des Dachshuo Group, der an der Herstellung der Spenderschweine beteiligt ist, etwas optimistischer. Er sagte dem Reporter, dass die Gen-Editing-Technologie nicht nur die Modifikation von kurzen Sequenzen umfasst, sondern auch die präzise Manipulation von Genen mit über 500 kb (Kilobasenpaaren) umfasst. Das Einfügen, die Integration und die anschließende stabile Expression solcher großen Fragmente sind anerkannte technische Schwierigkeiten.

"Die technischen Schwierigkeiten der Xenotransplantation sind bereits überwunden. Man kann sogar sagen, dass es kein technisches Problem mehr ist, dass die Überlebenszeit der Xenotransplantation die der Allotransplantation (d. h. der menschlichen Organtransplantation) übertrifft." Aber Zhong Hao erwähnte auch, dass von der Anwendung bei Patienten mit Hirntod bis zur Anwendung bei Patienten mit terminalen Erkrankungen und schließlich zu klinischen Studien mit statistischer Signifikanz die Xenotransplantation noch mehr Fallzahlen sammeln muss.

Nach seiner Einschätzung könnte man im besten Fall bereits im nächsten Jahr genügend klinische Fälle für die Einreichung eines Antrags auf klinische Studien haben. Die Xenotransplantation könnte in