Mit einem selbst entwickelten Grundmodell zur Vorhersage biologischer Strukturen versucht "Tanxu Zhiyuan" das "Zehner-Zehner-Gesetz" in der Entwicklung neuer Arzneimittel zu durchbrechen | Frühes Projekt

Seit langem basieren die Paradigmen wissenschaftlicher Forschung auf mathematischen Prinzipien und experimentellen Beobachtungen. Von Newtons „Philosophiae Naturalis Principia Mathematica“ bis hin zu Einsteins Mass-Energie-Gleichung nutzen Wissenschaftler Formeln, Gesetze, Experimente und genaue Berechnungen, um die Natur zu verstehen und vorherzusagen.

Heute besteht mit der Entwicklung der generativen Künstlichen Intelligenz, insbesondere der beeindruckenden Erfolge der Transformer- und Diffusion-Modelle in Bereichen wie Text und Multimodalität, die Möglichkeit, dass die „generative Wissenschaft“ die bisherigen Paradigmen wissenschaftlicher Forschung verändern könnte. Dies bedeutet, dass man sich nicht länger an die genaue mathematische Beschreibung und experimentelle Validierung jeder einzelnen Zwischenstufe hält, sondern stattdessen auf riesige Mengen wissenschaftlicher Daten (wie Gensequenzen, Strukturen usw.) setzt, um Basis-Modelle zu trainieren und die Fähigkeit zu erhalten, direkt Ergebnisse zu generieren, um so ein besseres Ergebnis mit „relativer Genauigkeit, absoluter Schnelligkeit und absoluter Breite“ zu erzielen.

Der eigentliche Anfang dieser „generativen Wissenschaft“ war die Entstehung von AlphaFold 2, das revolutionär das Problem der Vorhersage der Proteinstruktur aus der Sequenz gelöst hat. Im Jahr 2023 wurde AlphaFold 3 veröffentlicht, das seine Fähigkeiten auf die Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Nukleinsäuren, kleinen Molekülen, Antikörpern und anderen komplexen Biomolekülen erweitert hat. Dies gibt AF3 das Potenzial, die Arzneimittelentwicklung zu leiten.

Anfang 2024 erhielt Isomorphic Labs, eine Tochtergesellschaft von Deepmind, die sich mit der Industrialisierung von AF3 befasst, von den beiden multinationalen Konzernen Eli Lilly und Novartis riesige Aufträge für die gemeinsame Entwicklung von Multi-Target-Small-Molecule-Therapien. Die Vorabzahlungen beliefen sich jeweils auf 45 Millionen US-Dollar bzw. 37,5 Millionen US-Dollar. Bemerkenswerterweise kündigte Novartis Anfang 2025 an, die Zusammenarbeit mit Isomorphic Labs auszubauen und die Anzahl der gemeinsamen Forschungsvorhaben zu erhöhen. Dies bedeutet auch, dass Novartis die Fähigkeit von Isomorphic Labs, Medikamente für „nicht offen gelegte Zielstellen“ zu erforschen, anerkennt.

36Kr hat erfahren, dass das im zweiten Halbjahr 2024 gegründete Startup Xuanxu Zhiyuan (im Folgenden kurz Xuanxu genannt) im Zuge der Welle der generativen Wissenschaft (Generative Science) kürzlich sein eigenes Basis-Modell IntelliFold veröffentlicht hat. Der öffentliche Server ist derzeit bereits geöffnet.

Der Gründer Sun Peng war früher ein Tech-Venture-Investor. Seine Karriere begann bei Accenture als Unternehmensberater und führte ihn später zu VC-Firmen wie Mingshi Capital. Er hat viele Jahre lang in der Spitzentechnologieinvestition tätig gewesen und verfügt über reiche Erfahrungen in der AI-Investition und der Industriebetriebswirtschaft. Der Chefwissenschaftler Sun Siqi ist ein Forscher und Promotionsbetreuer an der Fudan-Universität. Während seines Promotionsstudiums am TTI-Chicago der Universität Chicago war er Schüler von Professor Xu Jinbo. Zwischen 2018 und 2022 arbeitete Sun Siqi am Hauptsitz von Microsoft in Seattle und widmete sich der Forschung an fortschrittlichen Technologien großer Sprachmodelle. Nach seiner Rückkehr in China widmet er sich der innovativen Anwendung von KI in interdisziplinären Bereichen und hat systematische Spitzenleistungen bei der Lösung der Engpässe in Bezug auf Genauigkeit und Effizienz im Bereich der intelligenten Berechnung der Strukturbiologie erzielt. Seine Ergebnisse wurden in renommierten Zeitschriften wie Science und Nature-Partnermagazinen veröffentlicht und haben insgesamt über 7.000 Zitationen erhalten.

Sun Peng erklärte 36Kr, dass die meisten Mitglieder des Forschungsteams von Xuanxu Zhiyuan sowohl Hintergrundkenntnisse in der Strukturbiologie als auch in großen Sprachmodellen haben und daher in der Lage sind, Basis-Modelle für die Strukturvorhersage eigenständig zu entwickeln.

„Vor einigen Jahren war die Hauptwirkung von KI bei den Aufgaben der Bindungsvorhersage und -gestaltung in der Strukturbiologie die Effizienzsteigerung. Doch jetzt sollen neue KI-Systeme Probleme lösen, die mit traditionellen Techniken schwer zu bewältigen sind, wie die effiziente Erforschung nicht offen gelegter Zielstellen oder die Gestaltung völlig neuer Produkte, die Chemiker noch nicht betrachtet haben oder sogar über menschliche Intuition hinausgehen. In diesem Prozess sind große KI-Modelle unersetzlich. Aber was wir tun, verbraucht nicht so viel Rechenleistung wie das Training von allgemeinen großen Sprachmodellen, und der Weg zur Umsetzung der industriellen Wertschöpfung ist kürzer und klarer. Die direkte Beteiligung von generativen Wissenschaftsmodellen an der wissenschaftlichen Forschungsexploration ist einer der drei Haupteingangspunkte für die Umwandlung von AGI in intelligente Produktivkraft.“

Es ist bekannt, dass IntelliFold als ein „kontrollierbares Basis-Modell“ positioniert ist. Dies bedeutet, dass es einerseits die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Biomolekülen (Proteinen, Nukleinsäuren, kleinen Molekülen, Ionen, modifizierten Resten usw.) mit hoher Genauigkeit in dreidimensionalen Strukturen vorhersagen kann. Andererseits kann es durch die Anwendung eines leichtgewichtigen trainierbaren Adapters gelenkt und kontrolliert werden, um spezifische Fähigkeiten wie die Vorhersage von allosterischen Effekten und die Bindungsvorhersage für gegebene Taschen zu erreichen und so komplexe Aufgaben bei der Arzneimittelentdeckung und anderen spezifischen Anwendungen in der unteren Ebene zu unterstützen.

Bildquelle: Bericht „IntelliFold: Ein kontrollierbares Basis-Modell für die generelle und spezialisierte Vorhersage von Biomolekülstrukturen“

Laut dem von der Firma bereitgestellten technischen Testbericht ist IntelliFold in mehreren Schlüsselindikatoren bei den Tests der Proteinstrukturvorhersage mit AF3 vergleichbar, wie bei der Vorhersage der Proteinmonomerstruktur, der Protein-Protein-Interaktionsoberfläche, der Protein-DNA/RNA-Interaktionsoberfläche usw. Bei der Vorhersage der Antikörper-Antigen-Interaktionsoberfläche und der Protein-Ligand-Wechselwirkung ist die Erfolgsrate etwas niedriger als bei AF3. Bemerkenswerterweise übertrifft es AF3 sogar bei der Vorhersage von RNA-Monomeren und zeigt seine Stärken bei der Vorhersage von Nukleinsäurestrukturen.

„Das IntelliFold-Modell kann bei einer gegebenen spezifischen Proteinsequenz die Bindungskonformation und -muster zwischen dem Protein und kleinen Molekülen vorhersagen. Dies ist einer der derzeitigen technischen Merkmale und auch eine Richtung, für die es einen klaren Marktbedarf gibt“, sagte Sun Peng. „Neben der Vorhersage von spezifischen Bindungsmustern wie allosterischen Effekten kann das IntelliFold-Modell auch den Affinitätswert (Bindungsaffinität, einer der Kernindikatoren zur Messung der Arzneimittelwirkung) vorhersagen, was die Effizienz und Genauigkeit der virtuellen Arzneimittelsichtung verbessern kann.“

Bei der Arzneimittelgestaltung kann ein Protein je nach bindendem Molekül Konformationsänderungen erfahren und verschiedene funktionelle Zustände bilden. Beispielsweise kann die Aktivität von CDK2 in der Kinasefamilie durch allosterische Änderungen beeinflusst werden, die durch Inhibitoren induziert werden. Dies ist für die Arzneimittelgestaltung von entscheidender Bedeutung, aber es ist schwierig, dies effektiv in einem großen Modell zu trainieren. Aber durch einen zielspezifischen Adapter kann IntelliFold die allosterische Konformation korrekt vorhersagen und „seltene Konformationszustände erkennen, ohne die Genauigkeit des Modells im orthosterischen Zustand zu beeinträchtigen“. Dies ist für die Flexibilität der präzisen Arzneimittelgestaltung sehr wichtig.

Zusätzlich erwähnte Sun Peng auch, dass generative Wissenschaftsmodelle auch die Protein-Gestaltung schnell verändern. Im Gegensatz zum klassischen Paradigma der von Experten geleiteten Arzneimittelgestaltung können generative Modelle vollständig von Grund auf (De Novo Design) die Position und die Möglichkeiten jeder Aminosäure gestalten und sogar Ergebnisse erforschen, die in der Natur nicht existieren, aber möglicherweise besser sind. „Obwohl die Schwierigkeiten bei der De-Novo-Protein-Gestaltung teilweise anders sind als bei der Bindungsvorhersage, stammen die Basis-Modelle beider Ansätze aus ähnlichen Quellen und haben die Fähigkeit, sich horizontal auszudehnen. Die Fähigkeiten der Basis-Modelle sind zweifellos die entscheidende Voraussetzung für die Zukunft, um in konkreten Szenarien führend zu sein und industriell nutzbar zu werden.“

In den zukünftigen Plänen von Xuanxu Zhiyuan besteht die Hoffnung, IntelliFold zu einem allgemeinen intelligenten wissenschaftlichen Basis-Modell zu machen, das als Motor für verschiedene konkrete Aufgaben fungiert und die Forschungs- und Entwicklungs-effizienz der gesamten Branche erhöht. Im nächsten Schritt wird Xuanxu durch verschiedene Methoden wie die gemeinsame Entwicklung mit großen Arzneimittelunternehmen und die Bereitstellung wertvoller Frühphasen-Assets für Arzneimittelunternehmen/Forschungseinrichtungen kommerzialisieren. Es wird erhofft, dass durch die Anwendung und kontinuierliche Aktualisierung von IntelliFold die Erfolgsrate der frühen Arzneimittelentwicklung systematisch erhöht wird, um die schwierige Situation der Arzneimittelentwicklung („10-Jahres-Zyklus, 1 Milliarde US-Dollar, 10 % Erfolgsrate“) zu ändern.

„Mit KI Proteine und Arzneimittel wie Chips zu entwerfen“, diese Idee von Huang Renxun ist in den Vereinigten Staaten bereits weitgehend akzeptiert. Mit der Anwendung von KI werden derzeit auch die Werte von Arzneimittel-Assets in der präklinischen Phase und in Phase I der klinischen Prüfung neu bewertet. Dank des Einsatzes von KI steigt die Wahrscheinlichkeit, dass diese frühen Assets zu Arzneimitteln werden, erheblich. Vas Narasimhan, der globale CEO von Novartis, hat auch einmal gesagt, dass er hoffe, dass neue Technologien wie KI die Erfolgsrate der Arzneimittelentwicklung von der gegenwärtigen 1/10 auf 2/10 oder sogar 3/10 erhöhen können.