Merck Sharp & Dohme und GSK konkurrieren um neue Medikamente für chronische Krankheiten. Welche Unternehmen haben noch Chancen bei Business Development (BD)? | Fokussierte Analyse

Text | Hu Xiangyun

Redaktion | Hai Ruojing

Nach den Onkologiebereichen treten auch in den Bereichen chronischer Krankheiten allmählich große Business Development (BD)-Transaktionen auf.

Diese Woche hat Hengrui Medicine angekündigt, die ausländischen Rechte seines PDE3/4-Inhibitors HRS-9821 sowie die exklusive Option auf 11 innovative Projekte in einem Paket an GlaxoSmithKline (GSK) für eine Vorzahlung von 500 Millionen US-Dollar und Meilensteinzahlungen von bis zu 12 Milliarden US-Dollar zu übertragen.

In dieser Transaktion betreffen die 11 innovativen Projekte Bereiche wie Onkologie und Autoimmunerkrankungen, aber alle sind noch in der präklinischen Phase. Unter ihnen ist HRS-9821 der am wertvollstenste. Es ist ein neues Medikament zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), das Anfang Juli gerade die Zulassung für die klinische Prüfung erhalten hat. Hengrui Medicine hat für die Entwicklung dieses Produkts insgesamt nur 38,43 Millionen Yuan ausgegeben, und die gesamte Vorzahlung von 500 Millionen US-Dollar in dieser BD-Transaktion geht an dieses Medikament. Es ist ein echtes Beispiel für "große Gewinne mit kleinen Mitteln".

Das Erfolgsstory von HRS-9821 hängt stark mit der Hitze der Forschung und Entwicklung neuer COPD-Medikamente zusammen.

COPD ist eine typische Indikation für chronische Krankheiten. Der weltweite Markt hat 2024 die Marke von 20 Milliarden US-Dollar überschritten. Allerdings ist es in diesem Bereich seit über einem Jahrzehnt kein neues Medikament mit einem neuen Wirkmechanismus erschienen. Erst im Juni letzten Jahres hat die US-amerikanische FDA endlich das erste neue COPD-Medikament mit einem neuen Wirkmechanismus zugelassen, nämlich der PDE3/4-Inhibitor Ensifentrine von der britischen Pharmazeutischen Firma Verona. Anfang dieses Monats hat Merck bereits Verona für 10 Milliarden US-Dollar übernommen.

Als traditioneller "Atemwegskonzern" hat GSKs Blockbusterprodukt "Trelegy Ellipta" zur Behandlung von COPD bald das Patentablaufdatum erreicht. Es ist daher durchaus sinnvoll, dass es ein neues Medikamentenprojekt mit hohen Kosten erworben hat.

Gerade diese Transaktion lässt die chinesischen Pharmazeutischen Unternehmen erstmals erkennen, dass außer den glamourösen Bereichen wie Onkologie und Autoimmunerkrankungen es möglicherweise noch enorme Potenziale in den nächsten Generationen von Therapien für häufige und chronische Krankheiten gibt. Die Medikamente für den "langsam anlaufenden" Atemwegsektor gehören zu diesen Potenzialen.

Warum also PDE3/4? Wer hat nach Hengrui Medicine noch Chancen?

Die Flatternwirkung, ausgelöst durch ein "sicheres Einzelprodukt"

Genau wie Novartis' langwirksames PCSK9-Senkermedikament Inclisiran-Injektion, das nur einmal alle sechs Monate verabreicht werden muss, oder Eisais neues Gichtmedikament Dorzagliatin, das auf dem Star-Target URAT1 basiert, löst die Entdeckung eines sicheren Targets bei anderen Pharmazeutischen Unternehmen immer ein Wettlauf um die Einstiegsmöglichkeiten in diesen Bereich aus, sei es durch eigene Forschung und Entwicklung oder den Erwerb von Projekten auf der gleichen Strecke. Jetzt ist es die PDE3/4, die im Mittelpunkt dieser Geschichte steht.

COPD ist eine Erkrankung des Respirationstrakts, die durch eine irreversible Schädigung des Lungengewebes verursacht wird. Sie äußert sich in Atemnot, Husten usw. Die Hauptrisikofaktoren sind Kochrauch, Staub, chemische Dämpfe. Seit die Menschen sich an Zigaretten gewöhnt haben, ist COPD insbesondere eine häufige Krankheit in der Pneumologie und die "vierthäufigste Todesursache" weltweit. Die Sterblichkeitsrate in China liegt dabei an der Spitze der Welt. Allerdings ist die Krankheit bei der breiten Öffentlichkeit noch nicht sehr bekannt. Viele Patienten nehmen erst dann, wenn ihre Gesundheit und Lebensqualität bereits stark beeinträchtigt sind, wahr, dass sie krank sind und suchen einen Arzt auf.

Von der Branchenperspektive wird der COPD-Behandlungsmarkt seit langem von multinationalen Pharmazeutischen Unternehmen wie AstraZeneca, GSK und Boehringer Ingelheim dominiert. Die Leitmedikamente sind langwirksame β2-Rezeptor-Agonisten (LABA), langwirksame Anticholinergika (LAMA) und inhalative Glukokortikoide (ICS).

Quelle: Caitong Securities

Die meisten dieser Medikamente können nur die Symptome behandeln. Es gibt nur wenige Behandlungsmaßnahmen, die auf die zugrunde liegende Entzündung abzielen oder den Fortschritt der Krankheit verzögern können. Früher wurde die "Dreifachtherapie" aus LABA + LAMA + ICS sogar als das Ende der COPD-Behandlung angesehen. Ein repräsentatives Produkt ist GSKs Trelegy Ellipta, dessen Umsatz im ersten Quartal dieses Jahres auf 675 Millionen Pfund gestiegen ist, was einem Anstieg von 15 % gegenüber dem Vorjahr entspricht.

Diese Art der Behandlung, die auf Hormonen basiert und die Wirksamkeit durch Kombinationstherapie verbessert, kann offensichtlich nicht die Bedürfnisse aller Patienten befriedigen, insbesondere nicht die von Patienten, die ständig akute Verschlechterungen erleben. Dieser Anteil liegt bei etwa 50 %.

Allerdings werden mit der zunehmenden Erforschung des Pathomechanismus von COPD immer mehr Medikamente für die kausale Behandlung erwartet. Nehmen wir den PDE3/4-Inhibitor, der im Mittelpunkt dieser Transaktion steht. Seine "Ruhmestage" sind im Wesentlichen der Zulassung von Ensifentrine zu verdanken.

Bei der Bewertung der Wirksamkeit von COPD-Medikamenten ist die Verringerung der akuten Verschlechterungen der Patienten ein sehr wichtiger Indikator. Klinische Studien haben gezeigt, dass Ensifentrine die Rate und das Risiko von mittelschweren bis schweren akuten Verschlechterungen um 36 % bis 43 % verringern kann.

Dank dieser Ergebnisse hat Ensifentrine im Halbjahr nach seiner Markteinführung 2024 einen Umsatz von 42 Millionen US-Dollar erzielt, und im ersten Quartal dieses Jahres stieg er auf 71,3 Millionen US-Dollar. Die Marktprognose besagt, dass der Umsatz von Ensifentrine 2035 möglicherweise einen Höchstwert von 4 Milliarden US-Dollar erreichen könnte.

"Der Ausbruch der Nachfrage nach PDE3/4-Inhibitoren liegt einerseits daran, dass es im COPD-Bereich seit langem kein neues Medikament mit einem breiten Wirkungsspektrum und einem neuen Wirkmechanismus auf den Markt gekommen ist, und andererseits an der Besonderheit ihres Wirkmechanismus." So erklärt ein Mitarbeiter eines Unternehmens, das an der Forschung und Entwicklung von COPD-Medikamenten beteiligt ist.

PDE ist in verschiedenen Entzündungszellen des menschlichen Körpers verteilt. Die Familie hat insgesamt 11 Mitglieder. Die Hemmung von PDE3 kann die Luftwege erweitern, während die Hemmung von PDE4 entzündungshemmend wirkt.

"Früher hat die Branche zu sehr auf die entzündungshemmende Wirkung von PDE4 geachtet. Es gibt viele PDE4-Einzeltarget-Inhibitoren in der Entwicklung. Tatsächlich ist die Wirkung von PDE3 auf die Erweiterung der Luftwege und die Verbesserung der Lungenfunktion deutlicher. Denn wenn die Luftwege der Patienten erweitert werden, kann die Atemnot direkt gelindert werden. Dies ist ein sehr großer Bedarf. Aus Sicht der Ärzte dauert es normalerweise zwei bis drei Monate oder sogar länger, um die Wirkung von COPD-Medikamenten zu beurteilen. Die Wirkung von PDE3 auf die Erweiterung der Luftwege bedeutet, dass es schneller wirkt und die Rückmeldung über die Medikation innerhalb weniger Wochen erhalten werden kann, um zu bestimmen, ob das Medikament langfristig verabreicht werden kann. Ensifentrine kann sowohl die Luftwege erweitern als auch entzündungshemmend wirken, und seine Affinität zu PDE3 ist tausende Male höher als zu PDE4. Dies trägt auch zu seinem schnellen Absatzzuwachs bei." So meint der oben erwähnte Unternehmensmitarbeiter.

Die Forschungs- und Entwicklungsrate von COPD-Medikamenten ist sehr hoch. Sanofi und Roche haben beide schon einmal in die Fallgrube getappt. Dies ist auch der Grund, warum der Markt nach der Zulassung von Ensifentrine und der Übernahme von Verona hohe Erwartungen an die BD-Transaktionen von PDE3/4-Inhibitoren hat. Andernfalls wäre es für HRS-9821, das gerade erst in die klinische Phase eingetreten ist, sehr schwierig, eine "Himmelsgewalt" von 500 Millionen US-Dollar an Vorzahlung zu erhalten.

Nach der Lizenzübertragung von HRS-9821 sind die verbleibenden BD-Chancen für PDE3/4 im COPD-Bereich im Wesentlichen offengelegt, und es ist sehr wahrscheinlich, dass sie von chinesischen Pharmazeutischen Unternehmen "monopolisiert" werden. Denn die weltweit führenden Unternehmen in diesem Bereich sind alle chinesische Firmen.

Quelle: Insight Database

Tatsächlich sind die Forschungs- und Entwicklungsfortschritte der PDE3/4-Inhibitoren von Zhengda Tianqing und Haisco schneller als die von Hengrui Medicine. Zhengda Tianqings TQC3721 ist bereits in die Phase 3 der klinischen Prüfung eingetreten und wurde am 29. Juli von der China National Medical Products Administration (NMPA) in die Liste der "Breakthrough Therapy Designations" aufgenommen. Haiscos HSK39004 ist bereits in die Phase 2 der klinischen Prüfung eingetreten.

Aus Sicht der Käufer haben Merck und GSK gerade erst begonnen, sich in diesem Bereich zu engagieren. Roche und Sanofi haben andere COPD-Biopharmazeutika in der Entwicklung. Sanofis Kernprodukt Dupilumab wurde erst vor kurzem zur Behandlung von COPD zugelassen. Es ist noch unklar, ob Pfizer, Johnson & Johnson und Novartis Interesse haben, da sie in der Vergangenheit nicht sehr aktiv in diesem Bereich waren. Neben GSK wird es interessant zu beobachten, ob die anderen beiden "Atemwegskonzerne" Boehringer Ingelheim und AstraZeneca ein PDE3/4-Inhibitor erwerben möchten.

Wer hat noch Chancen?

Natürlich bedeutet die Bestätigung der Wirksamkeit von PDE3/4-Inhibitoren nicht, dass es der einzige Kandidat für die "nächste Generation von Medikamenten" im COPD-Bereich sein wird. Neben den niedermolekularen Medikamenten gibt es in den letzten Jahren auch immer mehr Biopharmazeutika für die Behandlung von COPD.

Der Pathomechanismus von COPD ist sehr komplex und bis heute noch nicht vollständig geklärt. Die Branche geht jedoch normalerweise davon aus, dass die chronische Entzündungsreaktion einer der wichtigsten Ursachen ist. Ein viel erforschtes Phänomen ist die Erhöhung des Eosinophilgehalts, die durch den Th2-Signalweg vermittelt wird. Auf dieser Grundlage sind in den letzten Jahren auch viele immunmodulierende Targetprodukte entstanden, wie z. B. diejenigen, die auf IL-4Rα, IL-5, IL-33, TSLP usw. abzielen.

Und in diesen verschiedenen Wirkmechanismen gibt es bereits einige fertige Produkte. Die meisten dieser Produkte stammen von multinationalen Pharmazeutischen Unternehmen.

Nehmen wir IL-4Rα als Beispiel. Ein repräsentatives Medikament ist das oben erwähnte Dupilumab. In den Bereichen der atopischen Dermatitis und des Asthmas ist es bereits ein klassisches "Blockbuster". Der Umsatz hat 2024 die Marke von 14 Milliarden US-Dollar überschritten. Klinische Studien haben gezeigt, dass "Dupixent" die Rate von mittelschweren bis schweren akuten Verschlechterungen von COPD-Patienten um 30 % bis 34 % verringern kann.

Ein weiteres repräsentatives Produkt ist Mepolizumab (IL-5), das von GSK entwickelt wurde und im Mai dieses Jahres von der FDA zur Behandlung von COPD zugelassen wurde. Allerdings sind die Wirksamkeitsdaten etwas schlechter als die von Dupilumab.

Der oben erwähnte Unternehmensmitarbeiter hat erwähnt, dass TSLP, obwohl es noch kein zugelassenes Produkt für die COPD-Indikation gibt, dennoch beachtet werden sollte. Denn es "befindet sich an der Spitze mehrerer Entzündungs-Kaskadenreaktionen", kann direkt auf dendritische Zellen wirken, die Reifung von Th2-Zellen fördern und auch auf eine breite Palette von angeborenen Immunzellen einwirken.

Derzeit sind die meisten der gegen TSLP gerichteten COPD-Medikamente bereits in die klinische Phase eingetreten. Das am weitesten fortgeschrittene Produkt ist AstraZeneca/Amgens Tezepelumab. Klinische Studien in Phase 2 haben gezeigt, dass Tezepelumab möglicherweise mehr COPD-Patienten abdecken kann als Dupilumab. Das Produkt hat von der FDA die "Breakthrough Therapy Designation" erhalten.

Quelle: Caitong Securities

Außerdem gibt es in den letzten Jahren auch immer mehr Forschungsaktivitäten in den Bereichen der Zelltherapie und anderen fortschrittlichen Technologien für die Entwicklung neuer Medikamente für COPD. Der Unternehmensmitarbeiter hat erwähnt, dass die meisten der gegenwärtigen COPD-Behandlungsprodukte, die hauptsächlich aus makromolekularen Antikörpern bestehen, ihre Wirkung durch die Hemmung von Fibrose und Entzündung entfalten können und das Atemproblem der Patienten lösen können. Allerdings können sie nicht gegen die "Abnahme der Gasaustauschfähigkeit der Lunge, die durch irreparable strukturelle Schäden verursacht wird" wirken. Und "wenn COPD bis zu einem gewissen Punkt fortschreitet, haben alle Patienten Probleme mit der Gasaustauschfunktion".

Die Stammzelltherapie kann dagegen die Alveolarstruktur durch Reparatur mit basalen Stammzellen der Atemwege reparieren und den Prozess der Lungenfibrose umkehren. Sie könnte möglicherweise das Problem von Grund auf lösen. In diesem Jahr wurde in Hainan Boao erstmals offiziell der Preis für die Stammzelltherapie festgelegt. Der Preis für eine einzelne Stammzelltransplantation zur Behandlung von COPD beträgt 150.000 Yuan.

Dies ist auch ein "Allgemeinplatz" bei den innovativen COPD-Medikamenten. Die Preise von Ensifentrine und den neuen Biopharmazeutika sind ebenfalls nicht billig. Beispielsweise kostet Ensifentrine in den USA monatlich 3.000 US-Dollar.