Chinesische neue Medikamente erobern den europäischen und amerikanischen Markt, aber es wird auch erwartet, dass China ein eigenes "Binnenkreislauf"-Ökosystem für den Handel entwickelt | 36Kr-Interview

Im Jahr 2024 ist der entscheidende Punkt in der biopharmazeutischen Branche endlich erreicht, der einst als „nicht zuträgliches Ziel“ galt.

Mehrere Mitarbeiter innovativer Pharmaunternehmen, die in diesem Jahr bedeutende Lizenzierungsgeschäfte ermöglicht haben, erkennen, dass sich momentan im Vergleich zu früheren Phasen der Nachahmer-Medikamente, die Produktarten „technischer Durchbruch treibt Marktdurchbruch“ allmählich vermehren. Zum Beispiel die früheren „Wundermedikamente zur Gewichtsreduktion“ GLP-1, die Forschung zu β-Amyloid-Plaques im Alzheimer-Bereich sowie die derzeit heiß diskutierten TCE-Biologika, KRAS-Zielmoleküle und weitere neue Medikamentenmoleküle.

Anfang dieses Jahres, als die zukünftige Entwicklung der heimischen Gesundheitsbranche in Aussicht stand, hatte Wang Yinxiang, Vorsitzender und CEO von Jacobio (01167.HK) gegenüber 36Kr eine Tendenz vorhergesagt. Seiner Meinung nach wird dies auch der Schlüssel zur Konkurrenz zwischen chinesischen innovativen Pharmaunternehmen und ausländischen Unternehmen.

Ende September gab Jacobio bekannt, dass es eine Vorauszahlung von 173 Millionen Yuan von seinem Partner Elicay (SH:688578) für die Lizenzen von zwei Linien, dem KRAS G12C-Inhibitor Gopherinib und dem SHP2-Inhibitor JAB-3312, erhalten hat. Diese Zusammenarbeit betrifft lediglich die Rechte in China, jedoch beträgt der Gesamtwert fast 1 Milliarde Yuan und ist der höchste Betrag in der aktuellen KRAS-Produkttransaktion im Inland.

Als diese Vorhersagen allmählich Realität wurden, besuchten wir erneut Wang Yinxiang: Warum wählte ein bald auf den Markt kommendes, ausgereiftes Produkt das Modell der Business Development (BD)-Zusammenarbeit? Wenn chinesische Pharmaunternehmen nun reihenweise ins Ausland streben, wird der Verkauf der Rechte in China zu einem guten Preis der Schlüssel für die nächste Lizenzierung sein? Welche Anpassungen erleben zwei Unternehmen, die sich jeweils durch Forschung und Vertrieb auszeichnen, bei ihrer Zusammenarbeit?

Diese Erfahrungen könnten für spätere Akteure, die sich mit BD-Zusammenarbeit befassen, als Referenz dienen.

BD oder CSO, das ist hier die Frage

In diesem Jahr zeigen sich BD-Formen der Kooperation stärker in präklinischen oder frühen klinischen Phasen, während in der pharmazeutischen Industrie für Produkte wie Gopherinib, die kurz vor der Markteinführung stehen, traditionell das CSO-Modell (Total Distribution) genommen wird, um ein Vertriebs-Team aufzubauen und die Produkthoheit zu behalten.

Warum hat Jacobio das nicht mehr gemacht?

Wang Yinxiang erklärt, dass zu Beginn der Kommerzialisierung zu Jahresbeginn tatsächlich mit beiden Modellen Partner in Gesprächen waren. Doch zur Ergänzung der Liquidität und Aufrechterhaltung der nachfolgenden Produktentwicklung sei BD „vielleicht besser für uns geeignet“.

Derzeit befinden sich Gopherinib und JAB-3312 in der späten Entwicklungsphase. Drei nachfolgende registrierte klinische Studien betreffen große Tumorarten wie Lungen-, Pankreas- und Kolorektalkrebs mit ca. sieben bis achthundert Patienten. Die Kosten für klinische Studien bei jedem Krebspatienten im Inland belaufen sich auf etwa 300.000 bis 600.000 Yuan, und die Schätzung der Studienkosten beträgt etwa 500 bis 600 Millionen Yuan, „der gleichzeitige Betrieb mehrerer Projekte wird enormen Druck erzeugen“. Darüber hinaus bedeutet eine CSO-Zusammenarbeit für Jacobio, dass es selbst nicht künftigen umfassenden und teuren Produktionsaufwand umgehen kann.

Im BD-Kooperationsmodell hingegen können die zukünftigen Fragen zu den registrierten klinischen Prüfungen der beiden Produkte an den Partner Elicay übergeben werden. Gleichzeitig kann Jacobio durch die Ergänzung von Vorschüssen seine Energie auf die Entwicklung wichtiger zukünftiger Produkte lenken.

Tatsächlich steht KRAS weltweit gerade erst am Anfang. Derzeit gibt es nur drei Erstgenerationen-KRAS-G12C-Produkte auf dem Markt, aber dies ist nur eine Unterart der KRAS-Mutation und macht nur etwa 13 % der Patienten aus, das Marktvolumen ist relativ klein und die Verkaufsleistung mäßig.

Entwicklungsstatus des KRAS-Zieltieres (Bildquelle: YaoRong Cloud-Datenbank)

Aus der Sicht der Forschung eröffnet die Erforschung nachfolgender iterativer Produkte, wie die Entwicklung häufiger vorkommender KRAS-Unterarten wie G12D (etwa 35%) und G12V (etwa 29%), oder die gleichzeitige Ausrichtung auf Pan-KRAS, welches mehr Mutationen abdecken kann, eine Ausrichtung, die von mehr Unternehmen als Plan betrachtet wird.

Laut Berichten ist Jacobios aktuelle Produktentwicklung auf „eine heiße und eine kalte“ Linie zusammenzufassen. Heiße Linien beziehen sich auf KRAS und STING-bezogene Linien. Jacobio wird primär Ressourcen in diese beiden Klassen investieren. Wang Yinxiang glaubt, dass die Forschung an den KRAS-bezogenen Linien gerade erst begonnen hat, ähnlich wie der erste EGFR-Inhibitor im Jahr 2002 erschienen ist und nach 20 Jahren immer noch Unternehmen an der vierten Generation von EGFR forschen. Nach der Veröffentlichung von KRAS G12C wird die Industrie Resistenzmechanismen untersuchen und weiterhin KRAS G12D, Pan-KRAS und andere Projekte entwickeln.

STING ist das „aufregendste Tumorimmunmedikament der Post-PD-1-Ära“ in Wang Yinxiangs Augen. Jacobio entwickelt iADC-Projekte unter Einsatz von STING als Nutzlast und versucht damit, das Problem der etwa 70%igen Nichtansprechrate auf PD-1-Monotherapie bei festen Tumoren klinisch zu lösen.

Bezüglich der für China lizenzierten Gopherinib und JAB-3312 wird sich Jacobio selbst auf klinische Studien im Ausland konzentrieren. Derzeit ist erst die Indikation für die zweite Line bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs für den KRAS G12C-Inhibitor zugelassen. Jacobio steht in Gesprächen mit der FDA und EMA bezüglich eines klinischen Zulassungsversuchs für die Erstbehandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Die Strategie ausländischer Pharmaunternehmen ist eine Kombination von KRAS G12C mit Chemotherapie oder/und PD-1, während Jacobio sich für die Kombination mit SHP2 entscheidet, da „eine Kombination von zwei oral verabreichten Arzneimitteln gegenüber intravenösem Injektion eine größere Compliance-Vorteil bietet“.

Pankreas- und Pan-Krebserkrankungen sind ebenfalls Schwerpunkte der klinischen Studien im Ausland. Jacobio ist das einzige Unternehmen weltweit mit offiziell genehmigtem klinischen Versuch zur Zulassung von Pankreaskrebs und besitzt damit einen relativen Startvorteil. Weiterhin ist die benötigte Patientenrücklaufzahl gering, die Kosten niedrig, und Pankreaskrebs hat bereits die Zulassung als Orphan Drug der US-amerikanischen FDA erhalten.

Darüber hinaus ist eine weitere Linie die „kalten Ziele“. Diese umfassen BET-Inhibitoren (JAB-8263), Aurora-Kinase-A-Inhibitoren (JAB-2485), Lif-Antikörper (JAB-BX300) usw. „Diese Projekte sind relativ unbeliebt, nur wenige Firmen betätigen sich hier, daher ist das Projekt wettbewerbsvorteilhafter und gehört global zu den Top Drei, wir können durch translationale Medizin Biomarker finden und so passende Patientenpopulationen identifizieren.“

Bis Ende 2023 hat Jacobio etwa 1,2 Milliarden Yuan an Bargeldreserven. Wang Yinxiang erklärt, dass nach diesem Plan und unter Annahme des schlimmsten Falls, dass „nicht ein Cent nachkommt“, hat Jacobio genug eigene Mittel, um den Betrieb für 3-4 Jahre fortzuführen, und erwartet weitere Zahlungen aus der Zusammenarbeit mit Elicay zur Ergänzung des Cashflows. Man erhofft sich, dass sich der Sekundärmarkt schrittweise erholt, um etwas Finanzierung zu betreiben; gleichzeitig sind andere BD-Projekte bereits in Vorbereitung. „Vor zwei bis drei Jahren gab es bereits Unternehmen, die auf unsere Pan-KRAS-Ergebnisse warteten.“

Bezüglich der Frage, ob der Preis der Rechte in China den der ausländischen Rechte beeinflusst, glaubt Wang Yinxiang, dass „wenn der nationale Transaktionspreis deutlich höher als andere Projekte am gleichen Ziel ist, wird dies positive Auswirkungen auf den Überseehandel haben. Insbesondere, da Elicay im Lungenkrebsbereich von Vorteil ist und besseren Support für die Projekte bietet.“ Zudem sind die Patientengruppengröße und der Wettbewerb auf dem Überseemarkt entscheidende Bewertungskriterien.

Obwohl es sich um Geschäftsverhandlungen handelt,

ist das Gefühl von "face to face" ebenfalls wichtig

Im April und Mai dieses Jahres trafen sich die Teams von Jacobio und Elicay erstmals offline, und die Gespräche entwickelten sich von einem „Austausch von Basisdaten hin zu förmlichen Verhandlungen“.

„Der Handel mit späten Projekten ist äußerst komplex, normalerweise exportieren wir alle Daten in einen Data Room und das Überprüfungsteam der anderen Seite umfing zahlreiche Abteilungen wie Patente, API (bezieht sich im Allgemeinen auf den Wirkstoff in der Formulierung), Qualitätskontrolle, klinische Studien, Finanzen etc. Um den Prozess zu erleichtern, wird nach einer Reihe von Rückmeldungen während der Unterzeichnung des TS der Handelsrahmen etabliert, strittige Punkte zurückgestellt und die Art der Zusammenarbeit, die Vorauszahlung und Meilensteinzahlungen sowie das Umsatzbeteiligungsverhältnis bestimmt, bevor die Due Diligence vorangetrieben wird.“

Die erfahrenen Verhandlungsführer verstehen, dass TS ein nicht rechtsverbindliches Gentlemen’s Agreement im Geschäftsbereich ist, das in den meisten Fällen befolgt wird, aber einige der detaillierteren Inhalte in diesem Stadium schwer vereinbar sind.

Welche Klauseln können zurückgestellt werden? Sie können in zwei Typen unterteilt werden: Zunächst, was an „noch nicht eingetretenen Szenarien“ der Produktentwicklung vorliegt. Ferner gibt es eine Menge „vernünftigerweise von Rechtsanwälten zu behandelnder administrativer Fragen“, die ebenfalls für später angesetzt werden können.

„Es sind so viele Details, dass ich mich nicht mehr erinnere. Oft dauern Meetings mehrere Stunden über viele Runden hinweg“, sagt Wang Yinxiang lachend.

In dem langwierigen Ablauf eines Handels haben wir schon von einigen „trickreichen“ Methoden gehört, um Interessen zu erzielen. Doch in den meisten Fällen ist die Lösung von Abweichungen in diesen situationsbedingten, wertfreien Diskussionen sehr direkt: Kompromittiert, sucht das Gemeinsame in all den Differenzen.

Nach monatelangen Gesprächen wurde die Zusammenarbeit von Jacobio und Elicay schließlich Ende August dieses Jahres bekannt gegeben. In Bezug auf die während des Prozesses gewonnenen Erkenntnisse spricht Wang Yinxiang nicht viel von Methodenlehre, sondern erwähnt "das Gefühl des face to face Vertrauens ist sehr wichtig bei Geschäftsverhandlungen".

Er räumt ein, dass die Teams von Jacobio und Elicay viele Ähnlichkeiten aufweisen, etwa die Erfahrungen mit Übersee-Arbeiten und -Leben, einem Hintergrund in multinationalen Pharmaunternehmen, und sie sind oftmals sehr akademisch und fachkundig. „Wenn alle ähnliche Erfahrungen haben, passen die Perspektiven und Denkweisen besser zueinander und auch der Stil ist ähnlich.“

Wir fragten Wang Yinxiang, wie könnte sich diese Ähnlichkeit im Stil zeigen? Er überlegte einen Moment und antwortete: „Es ist nicht das, was man am Tisch hört: 'Komm, wir trinken!'“

Auslands-Lizenzierung wird zur Norm,

der interne BD-Zyklus der inländischen Pharmaunternehmen könnte der nächste Trend sein

In einem noch nicht erholten Kapitalmarkt im Biopharmabereich ist die Auslands-BD-Produktpipeline der innovativen Pharmaunternehmen, die schnelle Monetarisierung längst zur unausgesprochenen Art der „Finanzierung“ in der Branche geworden. Gleichzeitig, gekoppelt mit Markteinschränkungen durch politische Änderungen im Inland, wird der Raum für Imagination und das Überleben durch Suche nach ausländischen Lizenzen bei multinationalen Firmen offenbar verlockender, was ein Grund ist, warum grenzüberschreitende Lizenzprojekte in diesem Jahr deutlich führend waren.

In Wang Yinxiangs Ansicht befindet sich das Phänomen, dass chinesische Pharmaunternehmen allmählich am Übersee-Marktplatz für innovative Medikamente teilnehmen, in der Normalisierung. Dies liegt grundsätzlich daran, dass die Qualität neuer chinesischer Arzneimittel allmählich den früheren Wettbewerb der Homogenität überwindet, und in Richtung First-in-Class und Best-in-Class fortschreitet.

Doch das sich daraus ergebende nächste Problem lautet: „Während wir am Kreislauf für innovative Arzneimittel in den USA und Europa teilnehmen, existiert in China zwischen Pharma- und Biotechnologieunternehmen eigentlich noch nicht ein solches Ökosystem.“

In dieser Hinsicht zeigen die Datendirektansicht mehr Intuition. Laut einer unvollständigen Statistik von 36Kr gab es bis Ende September insgesamt ca. 135 BD-Transaktionen im Bereich der innovativen Pharmazeutika in China, davon 65 grenzüberschreitende Lizenzprojekte und 47 nationale Transaktionen. Die Anzahl der Kooperationen zwischen inländischen Pharmaunternehmen bleibt relativ gering, und die Rechte sind vorwiegend innerhalb des chinesischen Marktes beschränkt.

Im Wesentlichen deutet dies auf ein altbekanntes Problem hin, nämlich dass der chinesische Markt begrenzt ist und chinesische Pharmaunternehmen grundsätzlich noch nicht über die Fähigkeit verfügen, auf dem ausländischen Markt innovative Arzneimittel zu vertreiben. Deshalb ist es „unmöglich, globale Rechte zu erlangen“. Wang Yinxiang prognostiziert jedoch, dass, da einige große Unternehmen bereits mit der Erkundung internationaler Vertriebsnetze beginnen, dies der zukünftige Entwicklungstrend der inländischen Pharmabranche im Bereich BD sein könnte.

Darüber hinaus sieht Wang Yinxiang, dass das derzeit stark verfolgte NewCo-Phänomen eine vernünftige Art und Weise ist. Neue Arzneimittelprojekte sind zeitkritisch, und viele innovative Pharmaunternehmen können derzeit über die Grundlage des Muttergeschäfts kein Kapital finanzieren. Daher wird durch die Ausgliederung eines Assets zumindest sichergestellt, dass externe Mittel zur Weiterentwicklung des Projekts genutzt werden können, „denn andernfalls würde der Wert sinken“.